RET基因位于10号染色体的长臂上，编码一个受体酪氨酸激酶。在正常的神经元、交感神经和副交感神经节、甲状腺C细胞、肾上腺髓细胞、泌尿生殖道细胞、睾丸生殖细胞上都有表达。RET蛋白活化后会激活下游的信号通路（包含RAS、MAPK、ERK、PI3K、AKT等），导致细胞增殖、迁移和分化。RET基因的激活突变与人的恶性肿瘤相关。
在非小细胞肺癌中，RET融合仅占驱动基因改变的1%-2%，RET融合基因包括CCDC6-RET、TRIM33-RET、NCOA4-RET和KIF5B-RET四种。
卡博替尼（Cabozantinib）是一种小分子多靶点TKI，可靶向MET、VEGFR2、RET、ROS1、AXL、KIT等多个基因，而这些基因改变与肺癌的发生密切相关。
图注：孟加拉BEACON版卡博替尼60mg*30片
商品名：Cometriq(MTC)、Cabometyx（RCC）
通用名：cabozantinib（卡博替尼）
代号：XL184
靶点：MET、VEGFR1、2、3、ROS1、RET、AXL、NTRK、KIT
厂家：Exelixis（伊克力西斯）
美国首次获批：2012年
中国首次获批：尚未获批
获批适应症：甲状腺癌、肾癌、肝癌
MTC规格：20mg、80mg（胶囊）
RCC规格：20mg、40mg、60mg（片剂）
推荐剂量：
甲状腺髓样癌：每次140mg，每日一次，轻度及中度肝损伤患者起始剂量为80mg；
肾癌、肝癌：每次60mg，每日一次；
骨转移：每次40mg，每日一次；
联合PD-1：每次40或60mg，每日一次。
价格：原研20mg*84+80mg*28：约52980元
2017年12月，美国国家医学图书馆国立卫生研究院发布了一项Ⅱ期临床研究，在RET融合非小细胞肺癌（NSCLC）中评价卡博替尼的临床疗效（NCT01639508）。
该试验共纳入26例RET融合肺腺癌患者，每天口服60mg卡博替尼，直至疾病进展或不可接受的毒性；25例患者可评估反应；所有入组患者为腺癌；中位年龄59岁；65%不吸烟，31%偶尔吸烟；50%接受过至少一次化疗；均未使用过RET抑制剂；38%有脑转移；KIF5B-RET类型占62%。25位患者可供评估，客观有效率（ORR）28%，中位无进展生存期（PFS）5.5个月，中位缓解持续时间（DOR）7个月，中位总生存期（OS）9.9个月。12名患者使用卡博替尼超过半年，其中4名超过一年，有效时间最长的一名已经超过3年。有效的RET融合类型有KIF5B-RET、TRIM33-RET和CLIP1-RET。CCDC6-RET和ERC1-RET没有发现响应。5名未经放疗的无症状脑转移患者经卡博替尼治疗后，4名MRI影像显示有缩小。
图注：卡博替尼治疗RET融合NSCLC的临床数据
最常见的药物相关不良反应为转氨酶升高、甲状腺功能减退、腹泻、手足综合症和皮肤色素减退等。最常出现的3级药物相关不良反应事件为脂肪酶升高(4例，15%)，丙氨酸氨基转移酶升高(2例，8%)，天冬氨酸转移酶升高(2例，8%)，血小板减少(2例，8%)，低磷血症(2例，8%)。试验期间未出现与药物相关的死亡事件，但在随访期间有16例(62%)患者死亡。没有发现4级和5级不良反应。19例（73%）患者需要减量，其中17例减量至40mg每天一次，2例患者减量至20mg每天一次。2例患者因不良反应停药（1例因为腹膜后出血，另1例因为血小板减少）。该试验表明，卡博替尼对于RET融合的肺癌患者有一定疗效。未来仍需要对肿瘤生物学不断深入研究，以改进治疗方法，从而改善RET肺癌患者靶向治疗的疗效。https://www.ncbi.nlm.nih.gov
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