【2959】靶向Trop-2抗体偶联药物戈沙妥珠单抗在晚期乳腺癌中的治疗应用及进展
晚期乳腺癌虽难以治愈，但可通过研发新型治疗药物、优化治疗模式等方法来缓解患者的临床症状，改善患者的生活质量，进一步延长患者的生存时间。然而，目前晚期乳腺癌患者一、二线解救治疗后缺乏标准治疗方案，而三阴性乳腺癌因缺乏内分泌治疗和抗HER2治疗靶点，尚无针对性标准治疗方案，因此晚期乳腺癌治疗还存在着很大未被满足的临床需求。近年来，抗体偶联药物（ADC）在HER2阳性和三阴性乳腺癌（TNBC）中都取得了优异疗效。靶向Trop-2的ADC戈沙妥珠单抗（Sacituzumab Govitecan）则在TNBC和激素受体（HR） /HER2-乳腺癌治疗中均取得了不俗成绩，代表了乳腺癌治疗的未来之路。现将乳腺癌中ADC药物戈沙妥珠单抗的结构特点和临床研究数据进行综述。
曾任中国医学科学院肿瘤医院大内科主任
现任国家新药（抗肿瘤）临床研究中心（GCP中心）主任
国家肿瘤质控中心乳腺癌专家委员会主任委员
国家抗肿瘤药物临床监测专家委员会主任委员兼乳腺组组长
中国抗癌协会肿瘤药物临床研究专业委员会主任委员
中国抗癌协会乳腺癌专业委员会名誉主任委员
中国医师协会内科医师分会副会长
北京乳腺病防治学会理事长
一、戈沙妥珠单抗的药物特点
Trop-2 称为人滋养细胞表面糖蛋白抗原2，可以促进肿瘤细胞增殖，诱导上皮-间充质转化，促进肿瘤细胞的迁移、侵袭及抗凋亡[1]。在正常组织中Trop-2表达很低或几乎没有，而在多种肿瘤中表达明显升高。其中乳腺癌高达78%，TNBC高达95%[2]。
戈沙妥珠单抗[3]是针对Trop-2靶点的ADC，结构包括一个人源化Trop-2抗体，一个SN-38有效载荷，和一个可水解连接子。戈沙妥珠单抗的特点在于人源化单克隆抗体可高度特异性靶向Trop-2，具有很强的抗体依赖细胞介导细胞毒（ADCC）效应；SN-38独特且强效，能够避免交叉耐药，并导致强大的细胞毒作用；可裂解连接子使得药物在血液中稳定，在溶酶体和酸性肿瘤微环境中水解释放SN-38，除了杀伤Trop-2表达细胞外，还可诱导强旁观者效应, 杀死临近抗原表达阴性或低表达细胞。此外，戈沙妥珠单抗具有很高的药物抗体比（DAR），高达7.6：1，可提供足够的杀死肿瘤药物剂量。戈沙妥珠单抗已经在转移性乳腺癌（MBC）中开展多项临床研究，并取得了卓越成果。
二、戈沙妥珠单抗在mBC中的研究数据
戈沙妥珠单抗在晚期乳腺癌中有两项重磅研究数据公布，一项是在多瘤种探索的Ⅰ/Ⅱ期IMM-132-01的篮子试验，一项是在TNBC后线治疗的Ⅲ期ASCENT研究。在包括乳腺癌在内的IMM-132-01的篮子试验中，戈沙妥珠单抗不论是在TNBC队列，还是在HR /HER2-MBC队列均显示出良好的疗效，其中戈沙妥珠单抗应用于TNBC后线治疗的适应证成功被美国FDA加速批准上市。因此，为进一步探索戈沙妥珠单抗在TNBC后线治疗患者中的疗效，后续开展了Ⅲ期ASCENT研究，结果再次证实了戈沙妥珠单抗的突出疗效和安全性，并在2021 ASCO年会及新英格兰杂志发表。目前，戈沙妥珠单抗已经获得了FDA批准上市，用于既往接受过至少2种系统治疗（其中至少1种为针对转移性疾病的治疗）的不可切除的局部晚期或转移性三阴性乳腺癌患者，并获得了多项国内外权威指南推荐。
IMMU-132-01篮子试验，TNBC队列
IMMU-132-01是一项多中心、单臂、开放标签Ⅰ/Ⅱ期篮子试验，旨在评估沙戈沙妥珠单抗治疗晚期上皮癌的疗效和安全性。研究共入组495名患者，在TNBC、HR MBC等瘤种队列中显示出疗效，证实了Trop-2是乳腺癌等实体瘤的广泛靶点。
IMMU-132-01的TNBC队列计划入组82例患者，但在入组69例患者后发现疗效远高于预期[4]，ORR达到30%，临床获益率（CBR）为46%，中位反应持续时间（DoR）8.9个月，中位PFS 6.0个月，中位总生存（OS）16.6个月。免疫组化发现88%的肿瘤标本表达高水平Trop-2，因此不需要对患者选择进行治疗前生物标记物评估。
之后在顶级期刊《新英格兰医学杂志》上又报道了IMMU-132-01研究的更新结果[5]。分析108例转移性TNBC患者，中位接受过3线治疗。ORR 33.3%，CBR 45.4%，中位反应时间2.0个月，中位DoR 7.7个月。ORR和年龄，转移性疾病发生，前线治疗数，是否存在内脏转移无关。中位PFS 5.5个月，中位OS 13.0个月，推测6个月OS率78.5%，12个月OS率51.3%。
戈沙妥珠单抗最常见不良事件（AE）是恶心，腹泻，乏力，中性粒细胞减少和贫血。最常见3级以上AE（＞5%）包括中性粒细胞减少，贫血，白细胞减少。没有3级以上周围神经病报道。严重AE（SAE）发生率32%。不良事件导致剂量中断发生率44%，最常见是中性粒细胞减少（44%）。3例（3%）患者因AE终止治疗，其中2例由于药物相关事件，1例由于和治疗无关的高血压。因此，2020年4月戈沙妥珠单抗获得FDA加速批准，用于既往至少接受过二线治疗的转移性TNBC。
IMMU-132-01篮子试验，HR /HER2-MBC队列
IMMU-132-01研究纳入了接受过至少二线治疗（至少一种内分泌治疗，一种化疗）的HR /HER2- MBC患者，并初步显示出同样优越的疗效[6]。
54例患者入组，其中61%接受过CDK4/6抑制剂。中位随访11.5个月。中位治疗持续时间4.6个月。ORR 31.5%，CBR 44.4%，67%患者靶病灶减小。中位反应时间2.1个月，中位DoR 8.7个月，中位PFS 5.5个月，中位OS 12.0个月。亚组分析中，接受过和未接受过CDK4/6抑制剂治疗的患者ORR分别是25.0%和40.9%，中位PFS分别是3.8个月和7.6个月，中位OS为11.0个月和21.7个月。
最常见≥3级TRAE是中性粒细胞减少（50.0%），大多为1~2级，3级治疗相关腹泻7.4%，没有4级腹泻发生。治疗相关SAE包括发热性中性粒细胞减少，中性粒细胞减少，病毒性肺炎，败血症，腹泻，恶心，呕吐，脱水和急性呼吸衰竭。没有药物相关性间质性肺病，＞2级神经病，眼毒性，3~4级心脏AE或心脏SAE发生，没有治疗相关死亡。
戈沙妥珠单抗是第一个在HR /HER2-疾病中证实有效的Trop-2 ADC，和既往化疗历史数据相比，戈沙妥珠单抗的临床活性令人鼓舞，为此类患者的后续治疗带来了新的希望。
TNBC后线治疗的Ⅲ期ASCENT研究
基于Ⅰ/Ⅱ期IMMU-132-01篮子试验中TNBC队列的良好结果，又进行了Ⅲ期ASCENT研究[7]。529例二线或以上标准化疗后复发或难治的转移性TNBC患者随机接受戈沙妥珠单抗或医师选择化疗治疗，468例未发生脑转移的患者中，中心委员会评估中位PFS分别是5.6个月 vs 1.7个月（HR 0.41，P＜0.001），中位OS分别是12.1个月 vs 6.7个月（HR 0.48，P＜0.001）。各亚组PFS获益一致。两组的ORR分别是35% vs 5%，中位DoR分别是6.3个月 vs 3.6个月（HR 0.39）。所有入组人群中，两组的中位PFS分别是4.8个月 vs 1.7个月（HR 0.43），中位OS分别是11.8个月 vs 6.9个月（HR 0.51）。
戈沙妥珠单抗最常见的3级以上治疗相关不良事件（TRAE）是中性粒细胞减少（51% vs 33%），白细胞减少（10% vs 5%），腹泻（10% vs ＜1%），贫血（8% vs 5%）和发热性粒细胞缺乏（6% vs 2%）。两组因AE停药发生率都是5%，各有3例患者因AE导致死亡，分别有0例和1例被认为和治疗相关。
2021年美国临床肿瘤学会（ASCO）年会公布了ASCENT研究亚组分析结果，相比多项单药化疗方案（艾立布林，长春瑞滨，卡培他滨，吉西他滨），戈沙妥珠单抗在不同亚组中均显著延长患者的PFS及OS。二线治疗亚组中，戈沙妥珠单抗对比化疗在ORR、PFS及OS指标上全面显著获益。老年患者往往因合并症、身体虚弱等原因耐受性更差，而≥65岁的老年患者亚组分析显示戈沙妥珠单抗对比化疗同样全面显著获益[8]。ASCENT研究生物标志物分析显示BRCA1/2阴性及阳性患者均有疗效获益，不同Trop-2表达患者均有获益[9]。
2021年欧洲肿瘤内科学会（ESMO）进一步公布了ASCENT研究中初诊非TNBC患者亚组[10]和健康相关生活质量[11]的结果。
a）ASCENT研究中大约有三分之一的患者初诊时并非是TNBC（n=146），其中戈沙妥珠单抗组70例，化疗组76例。2021年ESMO报道该亚组患者的结果显示，戈沙妥珠单抗可显著改善患者mPFS（4.6 vs 2.3个月；HR=0.48；P=0.0004）、mOS（12.4 vs 6.7个月；HR=0.44；P<0.0001）和ORR（31% vs 4%）。安全性大致同前，常见的≥3级TRAEs为中性粒细胞减少（59% vs 40%）、贫血（8% vs 7%）和腹泻（7% vs 0%）。该亚组分析表明戈沙妥珠单抗对初诊非TNBC患者同样有较好的疗效和安全性。
b） 2021年ESMO大会报道的ASCENT研究健康相关生活质量（HRQoL）结果显示，戈沙妥珠单抗组相较于TPC组，可显著改善HRQoL。戈沙妥珠单抗对患者的全球健康状况指数（GHS）、躯体、情绪、疲劳、疼痛、呼吸困难、失眠等症状，均相较化疗有显著改善，尽管戈沙妥珠单抗组在恶心呕吐以及腹泻的症状上表现更为显著，但并未转化为降低生活质量的负向影响。此外，戈沙妥珠单抗可显著延长HRQoL相关指标至第一次恶化的时间，同时显著缩短体力及疼痛改善的时间。
上述研究证实了戈沙妥珠单抗强大的疗效和安全性。因此，作为全球首个且唯一获批用于治疗转移性TNBC的靶向Trop-2 ADC，戈沙妥珠单抗获得了2021 NCCN乳腺癌指南[12]、2021 ASCO HER2-MBC指南[13]、2021德国妇科肿瘤小组（AGO）MBC指南[14]，2020中国晚期乳腺癌规范诊疗指南[15]权威推荐，其中在2021年第8版NCCN指南中戈沙妥珠单抗由“其他推荐方案”移至“首选方案”之一，用于既往接受过至少2种系统治疗（其中至少1种为针对转移性疾病的治疗）的转移性三阴性乳腺癌患者。另外，戈沙妥珠单抗在中国被纳入优先审评，即将上市。
三、戈沙妥珠单抗在乳腺癌领域的未来探索
鉴于戈沙妥珠单抗HER2阴性晚期乳腺癌中展现出的优异疗效，为进一步探索戈沙妥珠单抗在乳腺癌的更多临床应用可能，目前正在开展一系列研究[16]，包括戈沙妥珠单抗在HR阳性晚期乳腺癌的后线治疗、TNBC前线治疗、早期乳腺癌的新辅助/辅助治疗、中国人群的临床研究等等。
HR /HER2-晚期乳腺癌后线治疗的Ⅲ期临床研究
基于Ⅰ/Ⅱ期IMMU-132-01篮子试验中HR /HER2-队列的优异结果，为进一步验证戈沙妥珠在HR /HER2-患者后线治疗的疗效，目前正在积极开展Ⅲ期TROPiCS-02研究。研究将评估戈沙妥珠单抗对比4种医师选择化疗治疗经过至少2线治疗、不超过4线治疗的HR /HER2-MBC患者。
TNBC的一线治疗
Morpheus-TNBC研究是戈沙妥珠单抗联合免疫一线治疗的伞式设计研究，而Saci-IO TNBC是在PD-L1阴性TNBC患者中进行的研究，患者一线接受戈沙妥珠单抗单药或戈沙妥珠单抗联合帕博利珠单抗治疗。
早期TNBC新辅助/辅助治疗
NeoSTAR是戈沙妥珠单抗对比戈沙妥珠单抗 帕博利珠单抗新辅助治疗早期TNBC的Ⅱ期研究，而SASCIA是戈沙妥珠单抗对比化疗辅助治疗高复发风险的早期TNBC的Ⅲ期研究。
中国人群研究
戈沙妥珠单抗在中国晚期乳腺癌患者中开展了两项临床研究。一项是戈沙妥珠单抗治疗既往至少2种治疗失败的晚期TNBC的IIb期临床研究，一项是在既往至少2种治疗失败的HR /HER2-晚期乳腺癌中比较戈沙妥珠单抗（IMMU-132）与医生选择治疗（TPC）的III期亚洲临床研究。
目前，戈沙妥珠单抗在早期乳腺癌和MBC一线、二线及以上治疗中均有布局，多项临床研究正在进行中。同时，戈沙妥珠单抗的中国人群研究也正在紧锣密鼓的开展，这将为中国患者使用戈沙妥珠单抗提供更多循证医学证据和实践参考，未来期待这些研究结果公布，为乳腺癌患者带来更多更好的治疗选择。
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12. Version 5.2021, 06/28/21 © 2021 National Comprehensive Cancer Network (NCCN)
13.Harold J. Burstein, Mark R. S. et al, Endocrine Treatment and Targeted Therapy for patients with HER2- mBC that is either endocrine-pretreated or HR-: ASCO Guideline Update. J Clin Oncol 00. © 2021 by ASCO
14.AGO Recommendations for Diagnosis and Treatment of Patients with Locally Advanced and Metastatic Breast Cancer: Update 2021. Epub 2021 Jul 20.
15.中国晚期乳腺癌规范诊疗指南(2020版), 中华肿瘤杂志, 2020年10期, ISSN：0253-3766
16.https://clinicaltrials.gov/
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