【有机】兰州大学梁永民课题组：利用Pd/smNBDs共催化C-H糖苷化和逆D-A反应串联实现C4-糖苷化吲哚的合成
各种糖复合物具有一系列重要的生物学功能，如免疫反应、细胞通讯和天然产物的生物活性调节等。但是它们不稳定的生化特性，比如在活体中糖苷键易水解等，限制了它们的实际应用和发展。值得注意的是，广泛存在于自然界中的C-芳基葡萄糖苷骨架具有较高的生物代谢稳定性。而C-糖基吲哚衍生物由于其具独特的生物活性而被广泛应用于药物化学研究领域中（Scheme 1a）。
由于C-糖基吲哚衍生物的DNA调节特性和在疾病治疗方面的巨大潜力，化学家们开发了各种合成方法来构建这些重要的骨架。通常包括以下两类方法：1）以2-碘苯胺和糖基炔为底物，通过Larock吲哚合成来构建2-吲哚-C-糖苷骨架；2）过渡金属催化吲哚导向C-H官能团化。其中最有效的方法是利用钯催化邻位导向的C-H糖基化反应，且通常使用糖基氯作为糖基给体来构建2-吲哚-C-糖苷骨架（Scheme 1b）。然而，构建4-吲哚-C-糖苷骨架尚未见报道。因此，开发高效的C-H糖基化反应来构建4-吲哚-C-糖苷骨架具有重要的应用价值。
（图片来源：Chem. Sci.）
Catellani反应由于其可以利用钯/降冰片烯（Pd/NBE）共催化一步构建多种复杂分子而得到广泛的研究。由于反应中经历了多步反应历程，使得反应中会出现许多副产物。而近些年发展出利用结构修饰的降冰片烯（smNBEs）来参与反应可以有效地解决这一问题。尽管Pd/smNBEs体系得到了很好的发展，但是利用这一体系来实现Catellani反应却很少有报道，主要是由于smNBDs与芳基钯物种发生迁移插入时具有四个潜在的反应位点。最近，兰州大学梁永民课题组首次利用Pd/smNBDs的Catellani反应体系，通过串联的邻位C-H键糖苷化和逆D-A反应实现了多种4-吲哚-C-糖苷骨架的合成。相关成果发表在Chem. Sci., 2021, DOI: 10.1039/d1sc03569j上（Scheme 2）。
（图片来源：Chem. Sci.）
作者首先以N-叔丁基-2-碘苯胺1a和糖基氯2a作为模板底物进行条件筛选。当底物在Pd(OAc)2（10 mol%）为催化剂，N8（对甲苯磺酰基取代降冰片二烯）为共催化剂、TFP为配体、Cs2CO3为碱、1,4-二氧六环为溶剂的条件下反应24小时，可以以79%的产率得到4-吲哚-C-糖苷产物3a（Table 1）。
（图片来源：Chem. Sci.）
得到了最优反应条件后，作者分别对取代的邻碘苯胺以及糖基氯的底物范围进行探索（Table 2）。实验结果表明，反应具有较好的底物适应性和多种类官能团兼容性。
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由于医药类化合物和天然产物通常具有无保护的骨架结构，因此作者对制备出的4-糖基吲哚类化合物进行了脱保护实验，得到相应的产物4a和4b。此外作者还对4a和4b进行了生物活性测试（Scheme 3）。
（图片来源：Chem. Sci.）
接下来，为了更好地理解反应机理，作者进行了控制实验（Scheme 4）。实验结果直接证明了对甲苯磺酰基取代的降冰片二烯与钯络合物的迁移-插入过程具有高度的化学选择性和区域选择性，且通过诱导效应来促进ANP中间体的反应活性。此外，反应得到C2、C3位置未取代的C4-糖苷吲哚产物也间接证明了非对甲苯磺酰基一侧的烯烃发生了分子内Buchwald偶联过程。
（图片来源：Chem. Sci.）
最后，作者通过密度泛函理论（DFT）计算来进一步研究反应的选择性（Fig. 1-2）。通过X射线单晶衍射和DFT计算，作者直接证明了芳基钯中间体与对甲苯磺酰基取代的降冰片二烯的迁移插入过程具有高度的化学选择性和区域选择性。高的化学选择性和区域选择性对随后的C-H糖基化过程至关重要，目前推测对甲苯磺酰基降冰片二烯是通过诱导效应对反应进行调控的。特别是对甲苯磺酰基取代的降冰片二烯的化学选择性和区域选择性对目标产物的形成也非常重要，从而避免了对甲苯磺酰基取代的吲哚类化合物的形成。
（图片来源：Chem. Sci.）
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总结：
兰州大学梁永民课题组首次利用Pd/smNBDs共催化的Catellani反应体系，通过邻位C-H键糖苷化和逆D-A反应串联实现了多种4-吲哚-C-糖苷骨架的合成。机理研究表明smNBDs与芳基钯中间体的迁移-插入过程具有较高的化学选择性和区域选择性。