免疫肠内营养制剂对胃肠道肿瘤患者营养状况和免疫功能的影响

金晓波，刘　轲，甘建春，焦碧英，计鹏飞

黄素芬，周　正，杨明雷，任唯杰，赵　凯

浙江大学明州医院普通外科

　　目的：研究免疫肠内营养（EIN）制剂对肿瘤患者的营养状态、免疫功能、化疗敏感性和耐受性的影响。

　　方法：选取我科收治的胃肠道恶性肿瘤化疗患者90例，按照给予不同的营养支持方案随机分成三组，即瑞先组、瑞能组和化疗组。比较各组患者化疗前后营养指标、免疫指标的变化以及化疗疗效与不良反应发生率。

　　结果：瑞先组和瑞能组患者化疗后体重、血清总蛋白（TP）、前白蛋白（PA）、白蛋白（ALB）、转铁蛋白（TF）、血红蛋白（Hb）较化疗前显著升高（P＜0.01），两组营养指标的变化无显著性差异。瑞先组和瑞能组CD4、CD4/CD8明显升高，CD8明显降低（P＜0.01），并且瑞能组患者的CD4和CD4/CD8升高、CD8降低值较瑞先组明显（P＜0.05）。三组患者IgM、IgG水平与化疗前比无显著性差异。三组患者的化疗疗效和不良反应发生率均无显著性差异。

　　结论：EIN制剂不仅可改善胃肠道肿瘤患者的营养状态和免疫功能，而且还能增加患者对化疗的敏感性和耐受性。瑞能在改善免疫功能方面优于瑞先。

　　自20世纪70年代以来，肠内营养（EN）越来越受到临床医师的推崇【1】。随着人们对EN研究的深入，发现某些营养物质不仅具有提供营养的作用，而且还可通过一些特定的途径提高机体的免疫功能，我们将添加这些营养物质的EN制剂称为免疫肠内营养（EIN）制剂【2】。我科常用的EIN制剂有EN乳剂TPF-T（商品名瑞能，200ml/瓶）和TPF（商品名瑞先，500ml/瓶），均为华瑞制药有限公司产品。化疗是胃肠道恶性肿瘤综合治疗的重要组成部分。由于大部分恶性肿瘤患者的营养状况和免疫功能欠佳，影响患者对化疗的耐受性和疗效。我们对胃肠道肿瘤患者化疗期间使用EIN制剂，并与单纯化疗患者比较，研究EIN制剂对肿瘤患者的营养状态、免疫功能、化疗敏感性和耐受性的影响，为EIN制剂在胃肠道肿瘤化疗患者中的应用作一参考。

　　1　资料和方法

　　1.1　一般资料

　　选取2013年5月至2015年6月我科收治的胃肠道恶性肿瘤化疗患者90例，其中胃癌42例，结直肠癌48例，所有入选患者均有术后病理报告或胃肠镜下活检确诊。其中84例患者行手术治疗，6例患者单纯行化疗。入选患者中男57例，女33例，年龄为29～76（51.3±9.2）岁。所有入选患者均排除心、肝、肾、骨髓等主要器官功能严重受损，预计生存期＞3个月，并且无EN使用禁忌证。将90例化疗患者随机分成三组，即瑞先组、瑞能组和化疗组，三组患者的性别、年龄和体重（WT）均无显著性差异。

　　1.2　治疗方法

　　1.2.1　化疗方案

　　所有患者均采用FOLFOX方案，即奥沙利铂100mg/m²，亚叶酸钙200mg/m²，化疗第1天静脉滴注，随后给予氟尿嘧啶3.0g/m²化疗泵维持静脉滴注48h，每2周重复。

　　1.2.2　营养支持方案

　　瑞先组患者自化疗当天开始口服瑞先，剂量为30kcal/kg/d，连续口服1个月。瑞能组自化疗当天开始口服瑞能；30kcal/kg/d，连续口服1个月；化疗组给予普通饮食。瑞能和瑞先的主要营养成分（参照产品说明书），见表1。

　　1.3　观察指标

　　①营养指标。三组患者于化疗前和化疗后1个月（即化疗2个疗程）分别测WT，并抽取静脉血检测血清总蛋白（TP）、前白蛋白（PA）、白蛋白（ALB）、转铁蛋白（TF）、血红蛋白（Hb）等。

　　②免疫指标。三组患者于化疗前和化疗后1个月（即化疗2个疗程）分别抽取静脉血检测CD4、CD8、CD4/CD8、IgM和IgG等。

　　③临床指标。化疗后1个月综合评价患者的生活状态，并从恶心、呕吐、腹泻、白细胞减少、心烦失眠、乏力方面比较三组患者不良反应的发生率。

　　1.4　统计学方法

　　采用SPSS17.0软件包对数据进行处理。根据相关数据的分布类型决定统计方法。呈正态分布的计量资料用x±s表示，两组均数比较采用t检验，三组均数比较采用单因素方差分析。计数资料总体率的比较采用Pearson卡方检验。所有统计分析均以α=0.05（双侧）为检验水准。P≤0.05为差异有显著性统计学意义。

　　2　结果

　　2.1　营养指标

　　瑞先组和瑞能组患者化疗后1个月WT、TP、PA、ALB、TF、Hb均明显升高，与化疗前比差异有显著统计学意义（P＜0.01）。而化疗组患者各项营养指标均较化疗前降低，差异有显著性统计学意义（P＜0.01）。瑞先组与瑞能组化疗前后各项营养指标无显著性差异（P＞0.05），见表2。

　　2.2　免疫指标

　　瑞先组和瑞能组患者化疗后1个月CD4和CD4/CD8均较化疗前明显升高，差异有显著性统计学意义（P＜0.01）；而化疗组CD4和CD4/CD8均较化疗前降低，差异有显著性统计学意义（P＜0.01）。瑞先组和瑞能组CD8均较化疗前降低，差异有显著性统计学意义（P＜0.01）；而化疗组CD8较化疗前升高，差异有显著性统计学意义（P＜0.01）。三组患者IgM和IgG水平与化疗前比均无显著性差异（P＞0.05）。进一步比较瑞先组与瑞能组。瑞能组化疗前后CD4值升高的均数（2.05±0.07）明显高于瑞先组（1.69±0.05），差异有显著性统计学意义（P＜0.05）；瑞能组CD4/CD8比值升高的均数（0.057±0.002）明显高于瑞先组（0.031±0.002），差异有显著性统计学意义（P＜0.05）；瑞能组CD8值降低的均数（1.76±0.13）明显高于瑞先组（1.20±0.09），差异有显著性统计学意义（P＜0.05）。两组IgM和IgG浓度变化比较无统计学意义（P＞0.05），见表3。

　　2.3　化疗疗效和不良反应发生率

　　患者病情好转率瑞先组为96.7%（29/30），瑞能组为100%（30/30），化疗组为96.7%（29/30），三组间比较无显著性差异（P＞0.05）。三组患者化疗期间恶心、呕吐、腹泻、白细胞减少、心烦失眠、乏力等不良反应发生率均无显著性差异（P＞0.05）。

　　3　讨论

　　胃肠道肿瘤患者大部分存在不同程度的营养不良，由于肿瘤因素及一系列治疗措施，对患者的免疫功能状态产生一定影响【3】。随着EN研究的深入，目前EIN制剂的研究越来越受到重视，也是当前恶性肿瘤患者营养支持的研究热点。

　　目前，研究较多的免疫营养成分有ω-3多不饱和脂肪酸、谷氨酰胺（Gln）、精氨酸（Arg）、中链甘油三酯（MCT）等【4,5】。ω-3多不饱和脂肪酸是人体必需脂肪酸，属于多不饱和脂肪酸。多项研究结果表明，ω-3多不饱和脂肪酸可通过多种机制增强肿瘤患者的免疫功能，如调节CD4和CD8的构成、控制促炎因子的浓度、抑制免疫细胞的黏附等。另外，ω-3多不饱和脂肪酸还可通过多种途径抑制肿瘤细胞的生长【6,7】。谷氨酰胺是人体含量最丰富的氨基酸，在生物代谢中起着重要的作用。有研究表明，谷氨酰胺是小肠黏膜细胞的主要能量来源，在维持小肠代谢、结构和功能发挥着重要的作用。其次，谷氨酰胺对结肠黏膜细胞也有营养作用，可防止肠黏膜萎缩，维持肠道正常的屏障功能。另外，谷氨酰胺还可促进免疫细胞，如淋巴细胞、巨噬细胞的免疫应答反应，从而控制感染的扩散【8-10】。精氨酸属于半必需氨基酸，其代谢产物对人体有重要的生物作用，如保障正常细胞分裂、促进机体生长和维持机体平衡。其对机体的免疫增强作用主要是通过细胞免疫途径，如增加机体CD4细胞的数量、提高外周血中自然杀伤细胞（NK细胞）的数量等。有研究表明，增加精氨酸的EN制剂可明显增加胃肠黏膜的厚度和小肠绒毛的数量，降低肠黏膜的通透性，减少细菌易位机会，增强肠黏膜屏障的作用【11,12】。

　　我们所使用的EIN制剂瑞能和瑞先均是根据机体的营养需求，采用合理的成分配比，添加了ω-3多不饱和脂肪酸、谷氨酰胺和精氨酸等成分。已有研究表明，添加这些免疫营养成分的营养制剂不仅可增强肿瘤患者的营养状态，而且还能提高患者的免疫功能【13-16】。我们对三组化疗患者采用不同的营养支持方案，通过营养指标变化的比较，结果瑞能组和瑞先组患者化疗后一个月WT、TP、PA、ALB、TF和Hb均较化疗前明显升高，而瑞先与瑞能对患者营养指标的增加作用并无明显差异。因此，我们认为，瑞先和瑞能均可明显改善肿瘤患者的营养状态。通过免疫指标变化的比较可以看出，瑞先和瑞均能可明显提高CD4、CD4/CD8以及降低CD8，并且瑞能组的CD4、CD4/CD8升高、CD8降低数值均优于瑞先组，而三组患者IgM、IgG水平与化疗前比较并无变化。我们认为，瑞先和瑞能均可明显提高肿瘤患者的免疫功能，并且瑞能在改善免疫功能方面优于瑞先。另外，三组患者对化疗疗效和不良反应的发生率均无显著性差异，这可能与本课题观察时间短、缺乏长期对比资料有关，有待进一步长期的大样本比较。

　　我们认为，EIN制剂不仅可改善胃肠道肿瘤患者的营养状态和免疫功能，而且还能增加患者对化疗的敏感性和耐受性。

参考文献

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原文参见：肠外与肠内营养. 2016;23(2):91-93,98.

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