【综述】鞍区和鞍上的原发性垂体炎和自身免疫性疾病（下）：淋巴细胞性垂体炎治疗；鉴别诊断

《 Reviews in Endocrine and Metabolic Disorders》杂志2018年12月 13日在线发表美国和德国的Gubbi S,  Hannah-Shmouni F , Stratakis CA , Koch CA联合撰写的综述《鞍区和鞍上的原发性垂体炎和其他自身免疫性疾病。Primary hypophysitis and other autoimmune disorders of the sellar and suprasellar regions.》 （doi: 10.1007/s11154-018-9480-1.）

自身免疫介导的结构和功能性紊乱可影响垂体腺和下丘脑。这些自身免疫介导的疾病在女性中更为常见，通常发生在妊娠期或产后。自身免疫性疾病可以影响部分垂体或下丘脑，也可以涉及鞍区和鞍上结构。大多数病例由原发性垂体炎(PRH)组成。多年来，报告的原发性垂体炎（PRH）和相关疾病的病例，包括由免疫检查点抑制剂引起的垂体炎，数量有了惊人的增长。随着这些越来越多的数据，越来越多聚焦关注在这些疾病的临床表现、生化和影像异常等各方面。无论如何，这些疾病仍然相对罕见。根据垂体细胞的类型或所受影响的鞍上区域，临床表现会有很大的不同。严重程度可从临床上的静止性(silent)的疾病到进展和迅速恶化和死亡，可能是由于未识别的中枢性肾上腺功能不全。虽然活检仍然是诊断这些疾病的金标准，但目前的实践标准是激素缺乏的生化评估和影像学研究。在某些情况下，这些疾病会自行消失，但治疗症状性疾病可能需要药物或手术干预。由于临床表现的细微性和广谱性，且往往是无症状的，以及这些疾病在临床实践中很少发生，很容易漏诊，可能导致大量的致死致残率。因此，要有较强的临床意识，及时进行生化及影像学研究，开展及时治疗至为关键。本文综述了影响鞍区和鞍上结构的各种自身免疫性疾病及其诊断和治疗方法。

2淋巴细胞性垂体炎

2.6治疗

大多数情况下淋巴细胞性垂体炎（LYH）会自行缓解，某些患者鞍区受压症状会自行改善和/或垂体功能部分性恢复。目前的实践的目的是治疗垂体功能低下的症状或占位效应引起症状的淋巴细胞性垂体炎（LYH），对临床上无症状的进行保守治疗。垂体激素替代是部分性或全垂体功能低下的主要治疗方法，应该考虑对所有患者进行彻底的生化评估。按照现有指南对激素缺乏应使用替代治疗。前瞻性研究已表明甲泼尼松的脉冲剂量能改善垂体前后叶的功能障碍，原发性垂体炎患者鞍区肿块缩小或垂体柄变细。有一些最近的证据表明，尿崩症症状是相对有治疗抵抗性的。总的来说，全部的或部分性的垂体前叶功能倾向于在糖皮质激素治疗后恢复。因为中枢性肾上腺功能不全和甲状腺功能低下倾向于在病程早期出现，应该优先考虑糖皮质激素替代治疗，甚至在左旋甲状腺素治疗之前以预防理论上甲状腺素引起的肾上腺危象的危险。死亡率(7%)可能与未诊断的肾上腺功能不全有关。节制糖皮质激素的药物（Glucocorticoid-sparing agents）如利妥昔单抗，硫唑嘌呤，甲氨蝶呤和环孢霉素A已经成功应用于原发性垂体炎。通常保留立体定向放射治疗和/或经蝶窦手术针对可能出现的严重危及生命的病例，有视野缺损或颅内神经麻痹或医学上无效应的患者。在保守治疗下，27%患者垂体功能恢复，46%患者出现放射影像上病灶缩小在和4%的患者完全缓解。(无论是药物还是外科)治疗，88%的患者的放射影像学证据显示改善，17%的患者垂体功能低下改善。观察到垂体功能的恢复减低，可能因为自身免疫过程已经引起永久性的损伤。事实上，72%的淋巴细胞性垂体炎LYH/原发性垂体炎PRH患者最终将需要长期的激素替代治疗。图3提供症状性原发性垂体炎的诊治流程。

3 鉴别诊断

表1垂体炎的分类

原发性(自身免疫性或特发性)

·淋巴细胞性垂体炎

·肉芽肿性垂体炎

·黄色瘤性垂体炎

·IgG-4介导的(浆细胞性)垂体炎(孤立性或全身性)

·坏死性垂体炎

·混合形式(淋巴肉芽肿性；黄色瘤肉芽肿性)

继发性垂体炎

·与其他内分泌疾病相关的自身免疫性垂体炎（AIH）:

—自身免疫性多腺综合征- I, II, III, IV

—自身免疫性甲状腺疾病(桥本Hashimoto氏甲状腺炎和Graves病)

—自身免疫性肾上腺炎

—1型糖尿病

·与全身系统性疾病相关的自身免疫性垂体炎（AIH）

— Erdheim-Chester病（细胞来源不明的非朗格罕组织细胞增多症）

— 风湿病(例如:结节病、干燥综合征、系统性红斑狼疮等)

—血管炎(例如:颞动脉炎)

—原发性胆汁性肝硬化

— 萎缩性胃炎

—视神经炎

—心肌炎

—IgG4-相关性疾病

—朗格汉斯细胞组织细胞增生症

—罗道（Rosai-Dorfman）疾病

—疼痛性眼肌麻痹(Tolosa-Hunt）综合征

—非梅毒性角膜炎和前庭听觉综合征（Cogan综合征）

—胸腺瘤(抗pit1抗体综合征)

·继发于药物的自身免疫性垂体炎（AIH）

—免疫检查点抑制剂

—干扰素（Interferon）-α

—利巴韦林

—优特克诺（Ustekinumab）单抗

·继发于鞍区和/或鞍上病变的自身免疫性垂体炎

—生殖细胞瘤

—Rathke裂囊肿

—颅咽管瘤

—垂体腺瘤

—垂体卒中

—垂体增生

—原发性垂体淋巴瘤

—神经胶质瘤

—脑膜瘤

—垂体细胞瘤

—脊索瘤

—畸胎瘤

—皮样囊肿

—表皮样囊肿

·继发于感染的自身免疫性疾病

—结核病

—梅毒

—病毒

—寄生虫

—脓肿

淋巴细胞性垂体炎（LYH）的鉴别诊断广泛(表1)。垂体炎性病变可伪装为垂体腺瘤，垂体增生或垂体浸润，可表现为肿块或具有以上详细的影像学表现。垂体炎的鉴别诊断包括如表1所示原因引起的原发性和继发性垂体炎。磁共振成像是怀疑垂体炎时的技术选择，主要的鉴别诊断为垂体腺瘤，生殖细胞瘤，朗格汉斯细胞组织细胞增生症，Erdheim-Chester病，转移性疾病和免疫检查点抑制剂的使用(表1)。

这些病变可以表现与淋巴细胞性垂体炎（LYH）具体如上详细所述的表现相似，有不同的体征和症状，通常是由激素缺乏所引起的和/或相邻结构的受压。在IgG4H和垂体肿瘤的背景下，垂体浸润并非弥散在垂体腺，而是在病变周围，这是组织病理学上的一个显著特征。有几个疾病进程可以类拟原发性垂体炎的影像发现结果，但在性质丧并非自身免疫性，包括儿童、青少年垂体的生理性肥大，围绝经期妇女与妊娠，Sheehan综合征起病时，与严重的，未经治疗的原发性甲状腺功能减退症有关的甲状腺增生。

与原发性垂体炎（PRH）保持一致的重要的MRI预测因子可以帮助区别垂体腺瘤。这些病变往往表现为垂体均匀增大、对比剂增强前MRI上的对称性鞍上扩张(图1)。其他特点包括鞍上扩展视交叉受压移位，垂体柄茎增厚无偏向移位，如累及垂体后叶神经垂体亮点丧失，垂体萎缩或纤维化，可能导致空蝶鞍。在MRI增强后，可以出现强烈的均匀的垂体肿块强化伴硬脑膜尾征。硬脑膜尾征和垂体柄增大也可见与继发性垂体炎(如结节病、转移瘤、脑膜瘤、垂体腺瘤、Erdheim-Chester病），而不能看作独有的症状来确诊原发性垂体炎。

原发性垂体炎的鉴别诊断保留为5个组织学分型 ，包括淋巴细胞性垂体炎（LYH）、肉芽肿性垂体炎（GRH）、黄色瘤性垂体炎（XH）、坏死性垂体炎（NH）和IgG4垂体炎(表1)。存在混合形式，包括淋巴肉芽肿和黄色瘤性肉芽肿的分型。在MRI上，这些情况表现为鞍区肿块或垂体柄增粗。原发性垂体炎的第一份报道可能是肉芽肿性垂体炎（GRH），可以追溯到1917年。在回顾性的横断面分析中33例患者的组织病理学证实为原发性垂体炎（PRH），9例(23%)为肉芽肿性垂体炎（GRH），其余患者（77%）为淋巴细胞性垂体炎（LYH）。与淋巴细胞性垂体炎（LYH）的患者相比，在这个队列中的肉芽肿性垂体炎（GRH）患者出现头痛和视交叉症状的比例较高。也发现那些肉芽肿性垂体炎（GRH）患者有较高的垂体柄增粗和中央坏死的发生率。75%的患者出现尿崩症，100%患者有中枢性性腺功能低下，88%有中枢性甲状腺功能低下，63%有中枢性肾上腺功能低下，38%有生长激素缺乏，17%的有高泌乳素血症。虽然肉芽肿性垂体炎（GRH）是第二位3的最常见的原发性垂体炎，因结核病及结节病等风湿病等继发于感染额继发性垂体炎会类似肉芽肿性垂体炎，在得出患原发性肉芽肿性垂体炎（GRH）之前应排除上述情况。对于黄色瘤性垂体炎（XH），垂体腺囊状液化区域可见富含脂质的巨噬细胞浸润，可能是对Rathke 裂囊肿破裂的炎症反应，可能会导致鞍区压迫和垂体功能障碍。黄色瘤性垂体炎（XH）中浸润的泡沫细胞对巨噬细胞标志物CD68具有很强的免疫活性。IgG4相关疾病更为常见的是全身性的而不是孤立性的(垂体腺)炎症反应，且影响老年男性的发生率较高，以垂体腺的密集的单核浸润为特征，具有>10个IgG4阳性细胞/高倍视野，血清IgG4水平> 140 mg/dL (1.4 g/L)可以有力证实诊断。导致继发性垂体炎（SRH）的原因，包括与免疫相关的不良副反应事件相关的免疫检查点抑制剂，超出了这个综述的范围，会在其他地方讨论。

图3。症状性原发性垂体炎诊治流程。a.催乳素,促肾上腺皮质激素,促甲状腺激素,卵泡刺激素，促黄体生成激素；b.IGF-1,皮质醇，游离T4，游离睾酮、雌二醇；c.血清钠，血清和尿液渗透压；d.增强前的均匀信号，鞍底完好无损，垂体柄增粗，均匀强化，垂体后叶高信号缺失，*利妥昔单抗,硫唑嘌呤，甲氨蝶呤，环孢霉素A

4结论

鞍区和鞍上自身免疫性疾病相对罕见，大多数情况下是原发性垂体炎（PRH）。原发性垂体炎（PRH）是一种多层面的和罕见的疾病，可导致鞍区和鞍上结构性和功能性紊乱。原发性垂体炎有不同的亚型，最常见型是淋巴细胞性垂体炎（LYH）。基于垂体细胞类型或鞍上受影响区域范围，临床表现可以有很大的不同。鉴别诊断是广泛的，包括药物，全身性疾病和感染。尽管在受累区域中的活组织检查能提供最准确的诊断，目前实施诊断这些紊乱的标准是通过激素缺乏的生化评估和影像研究。而这些紊乱可以无需任何治疗，自行缓解。在某些情况下，

可能需要药物和/或手术干预来治疗这些病症。因为疾病有威胁生命的倾向，对临床医生来说,辨识原发性垂体炎的临床、生化及影像学表现是必要的。及时诊断评估并及时启动治疗可以避免致命的后果，减轻甚至逆转垂体功能障碍。