痴呆相关精神障碍：匹莫范色林应答 短期还是长期用药？
相当大比例的痴呆患者伴有精神障碍，包括幻觉和妄想，不仅表明患者痛苦不堪，照护者也是压力山大。对此症状干预，抗精神病药是一把双刃剑，原则上需尽量减少使用。2021年7月，发表在《N Engl J Med》的一项3期、双盲、随机、安慰剂对照的停药研究，探索并比较了新药匹莫范色林治疗12周应答患者，停药还是继续用药的有效性和安全性。
痴呆的最常见病因——阿尔茨海默病、路易体痴呆、帕金森病性痴呆、血管性痴呆和额颞叶痴呆，可能都与幻觉和妄想有关。这种痴呆相关精神疾病综合征可导致行为错乱，增加照护者负担，降低生活质量，认知能力快速下降。
无论潜在为哪种痴呆亚型，典型和非典型抗精神病药物常超说明书用于精神病性症状的管理，但因会加重帕金森病风险和具有其他副作用，路易体痴呆患者应谨慎使用。
抗精神病药可能对痴呆相关精神障碍有中度短期疗效，但也可能与认知恶化、锥体束外效应、镇静、跌倒和代谢异常有关。这些药物说明书中的警告，甚至包括增加老年患者死亡风险。这种情况造成临床指南倾向于尽量减少抗精神病药的使用，当初步治疗未观察到改善时须停止药物，有改善后再考虑继续使用。
匹莫范色林是一种5-羟色胺受体调节剂，主要作用机制为选择性5-羟色胺2A亚型受体（5-HT2A）反向激动剂和拮抗剂，在体外，对5-HT2C活性较小，对其他受体没有明显活性。这些特点不同于传统抗精神病药。传统抗精神病药与D2多巴胺受体结合，对其他受体也具有不同程度的活性，包括组胺和毒蕈碱受体。
在一项为期6周的匹莫范色林治疗帕金森病相关精神障碍中幻觉和妄想研究中，认知障碍亚组使用匹莫范色林，精神评分自基线有变化，且变化好于认知未损伤患者。对疑似阿尔茨海默病相关精神障碍患者进行的短期、双盲、安慰剂对照研究中，一半以上患有脑血管疾病，在精神障碍更严重患者中，匹莫范色林的作用较大。
匹莫范色林对各种病因痴呆相关精神障碍的影响，尚不清楚。发表在《N Engl J Med》的该项研究，对此展开分析。
这是一项3期、双盲、随机、安慰剂对照研究，纳入阿尔茨海默病、帕金森病性痴呆、路易体痴呆、额颞叶痴呆或血管性痴呆相关精神障碍患者。患者接受匹莫范色林超说明书治疗12周。
在第8周和第12周，那些SAPS-H+D评分（得分越高表明精神障碍越严重）自基线下降至少30%以及CGI-I得分减少1（非常改善）或2分（很大改善）的患者，按1:1的比例，随机分配继续接受匹莫范色林或安慰剂的组中，为期26周。
在事件-时间分析中，主要终点指标为精神障碍复发，定义为以下任何一种：SAPS-H+D评分增加至少30%、CGI-I得分增加6分（较差）或7分（非常差）、痴呆相关精神障碍住院治疗、停止试验方案或因缺乏疗效退出研究、或使用抗精神病药治疗痴呆相关精神障碍。
在392名处于开放标签期的患者中，41人因管理原因或没有疗效而退出研究；剩余的351名患者中，217名（61.8%）持续应答，其中105人随机分配至匹莫范色林组，112人分配至安慰剂组。
匹莫范色林组的95名患者中，12名患者（13%）复发，安慰剂组99名患者中，28名患者（28%）复发（风险比，0.35；95%CI，0.17～0.73；P=0.005）。
在双盲期，匹莫范色林组105名患者中，43人（41.0%）发生不良事件，安慰剂组112名患者中有41人（36.6%）。
匹莫范色林可导致头痛、便秘、尿路感染和无症状性QT间期延长。
由此，作者认为，对匹莫范色林有应答的痴呆相关精神障碍患者，与停药相比，继续匹莫范色林的复发风险更低。
该项研究在多种神经退行性疾病患者中，考察了如果对匹莫范色林治疗持续应答，随后中断治疗对精神障碍复发的影响。结果显示，随机后，那些继续接受匹莫范色林的患者，精神障碍复发的比例为13%，而那些换为安慰剂的患者，精神障碍复发的比例为28%，估计差异为16个百分点。
此外，与安慰剂相比，匹莫范色林组因任何原因退出研究的风险也较低。
由此可见，多种病因导致的痴呆相关精神障碍患者，如果对匹莫范色林应答，可考虑继续长期用药。
（选题审校：王冠儒 编辑：常路）
（本文由北京大学第三医院药剂科翟所迪教授及其团队选题并审校，环球医学资讯编辑完成。）
（专家点评：本研究是对痴呆相关精神疾病新药物的探索性研究。）
参考资料：
N Engl J Med. 2021 Jul 22;385(4):309-319.
Trial of Pimavanserin in Dementia-Related Psychosis
https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/34289275/