RET融合阳性靶向治疗，中国数据亮眼！| 2021WCLC
9月8日2021年世界肺癌大会（WCLC 21）以线上会议形式举行，会上上海胸科医院的陆舜教授和广东省人民医院的周清教授分别口头报告了Selpercatinib（BLU-667）和普拉替尼（LOXO-292）治疗中国RET融合阳性非小细胞肺癌（NSCLC）患者的疗效和安全性数据，数据显示两种RET靶向药在中国人群中均有显著疗效和良好安全性，与全球人群数据相似，支持在中国人群中应用这两种靶向药。
Selpercatinib脑转也有效
LIBRETTO-321 研究是正在中国进行的开放标签、多中心、II期研究，评估Selpercatinib治疗初治或经治的局部晚期或转移性RET融合阳性实体瘤患者的安全性和有效性。WCLC 21报道的为LIBRETTO-321研究中NSCLC患者的疗效数据和研究中所有患者的安全性数据。
疗效分析纳入了 47 例 NSCLC 患者，其中 26 例经中心实验室确认具有RET融合阳性的NSCLC患者（PAS亚组）。
纳入疗效分析的患者中位年龄为 53 岁（范围，26-72），大多数为女性 (55.9%)，ECOG 体能状态为 1 (86.8%)。既往接受治疗的中位数为 2（范围，0-9），大多数患者之前接受过铂类化疗（68.9%）。此外，33.5% 的患者未接受过治疗，33.5% 有 CNS 转移，91.5% 有可测量的疾病。
图一 LIBRETTO-321研究设计与患者基线特征
在 PAS 亚组中，经治患者 (n = 18)的客观缓解率（ ORR） 为 61.1% (95% CI, 35.7%-82.7%)，初治患者(n = 8)的ORR 为87.5% (95% CI，47.3%-99.7%) 。在所有NSCLC 患者中，经治(n = 36) 和初治 (n = 11) 患者的 ORR 分别为 58.3% (95% CI, 40.8%-74.5%) 和 90.9% (95 % CI， 58.7%-99.8%)。
5例入组时有可测量脑转移病灶的患者中有4例（80%）脑转移病灶缩小。
图二 患者肿瘤缓解情况
两组的中位起效时间为 1.8 个月，两组均未达到中位缓解持续时间（ DOR）。在数据截止时，PAS 亚组中有 94.4% 的缓解患者持续缓解，而在全NSCLC人群中这一比例为 96.8%。大部分患者疾病未进展，提示Selpercatinib疗效持久。
图三 患者缓解持久
在77例患者组成的安全性评估人群中，97.4% 的患者经历了至少 1 次任何级别的治疗期间出现的不良反应 (TEAE)，97.4% 的患者报告了任何级别的治疗相关 AE (TRAE)。selpercatinib 最常见的 3 级或更高 TEAE 包括高血压（19.5%）、丙氨酸转氨酶升高（ALT；15.6%）和天冬氨酸转氨酶升高（AST；15.6%）。经常报告的 3 级或更高级别的 TRAE 包括高血压和 ALT 和 AST 升高（各 15.6%）。
TEAE 导致 5.2% (n = 4) 的患者停止治疗，其中 3.9% (n = 3) 被认为与 selpercatinib 相关，32.5% (n = 25) 的患者需要减少剂量。1 例患者因 5 级急性胰腺炎死亡，但评估认为与 selpercatinib 治疗无关。
图四 selpercatinib 安全性汇总
目前selpercatinib正在开展一线治疗RET融合阳性晚期NSCLC的III期临床研究，中国国家药品监督管理局(NMPA)药品审评中心也公示selpercatinib上市拟纳入优先审评。
普拉替尼疗效显著，需注意血液学毒性
ARROW 是一项 I/II 期、开放标签和首次人体研究，评估普拉替尼在各种晚期 RET 变异的实体瘤（包括 NSCLC）中的安全性和抗肿瘤活性。WCLC 21报告了普拉替尼在中国RET融合阳性NSCLC患者中的疗效和安全性数据更新。
截至 2021 年 4 月 12 日，68 例中国 RET 融合阳性 NSCLC 患者（37 例之前接受过铂类化疗，31 例未接受过全身治疗）接受了普拉替尼治疗。在基线时，大多数 (95.6%) 患者的 ECOG 表现评分为 1。RET 融合伴侣基因66.2%为 KIF5B、17.6%为 CCDC6、16.2%为 其他，脑转移的患者比例为33.8%与全球人群相似。无论先前的治疗如何，普拉替尼 在中国 RET 融合 + NSCLC 患者中均显示出高 ORR，其中接受过铂类化疗的患者ORR为66.7%，初治患者的ORR为80.0%。
图五 普拉替尼治疗缓解情况
在接受过铂类化疗患者中，中位随访时间17个月，普拉替尼中位起效时间为1.89个月，中位治疗持续时间为14.65个月，68.18%的缓解患者仍然持续缓解，6个月和9个月时的持续缓解率分别为77.3%和50.0%。
图六 接受过铂类化疗患者的治疗持续时间数据
在初治患者中，中位随访时间8.2个月，普拉替尼中位起效时间为1.87个月，中位治疗持续时间为7.13个月，79.17%的缓解患者仍然持续缓解，6个月和9个月时的持续缓解率分别为76.7%和38.3%。
图七 初治患者的治疗持续时间数据
所有接受至少 1 剂普拉赛替尼治疗的患者都包括在安全性分析中（n=68）。最常报告的治疗相关不良事件 (TRAE) 包括天冬氨酸转氨酶升高 (80.9%)、中性粒细胞计数降低 (79.4%)、贫血 (67.6%)、白细胞计数降低 (60.3%) 和丙氨酸转氨酶升高 ( 57.4%）。最常报告的3-4级TRAE为 中性粒细胞计数减少（33.8%）、贫血(32.4%)、白细胞减少（13.2%）、血肌酸磷酸激酶升高（17.6%）、高血压（11.8%）、低磷血症（11.8%）。10.3% 的患者因 TRAE 停用普拉替尼。
图八 普拉替尼安全性汇总
目前普拉替尼已在中国大陆上市。
中国人群RET靶向治疗效果与全球人群相似
通过Selpercatinib和普拉替尼中国人群数据与全球人群数据比较，可发现中国人群接受RET靶向治疗的缓解率稍高，同时因不良反应停止用药的比例也稍高，总体来说中国人群的治疗效果与全球人群是相似的，RET靶向治疗同样适用于中国RET融合阳性晚期NSCLC患者。
图九 Selpercatinib和普拉替尼中国人群数据与全球人群数据比较
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