【综述】右半结肠癌淋巴结清扫范围的临床研究进展
引用本文:刘赛靓, 周勇, 俞旻皓, 等. 右半结肠癌淋巴结清扫范围的临床研究进展 [J/CD] . 中华结直肠疾病电子杂志,2020,09 (05): 507-511. DOI: 10.3877/cma.j.issn.2095-3224.2020.05.013
结直肠癌是一种常见的消化道恶性肿瘤，其中，右半结肠切除联合区域淋巴结清扫是右半结肠癌的标准术式。然而目前对右半结肠癌的淋巴结清扫范围尚未达成统一，欧美指南推荐的全结肠系膜切除（CME）合并中央血管结扎术（CVL），并未对淋巴结清扫范围有明确界定，而日本指南提出的D3手术风险较大，似乎有过度治疗之嫌。国内右半结肠癌手术推崇欧美的CME原则，而淋巴结清扫却效仿日本D2/D3的手术范围，至今尚未形成统一规范。本文将就右半结肠癌淋巴转移特点，和D2/D3淋巴结清扫的利弊做一综述。
结直肠癌是一种常见的消化道恶性肿瘤，发病率居我国恶性肿瘤的第3位[1]。根据中国结直肠癌诊疗规范、美国国立综合癌症网络（National Comprehensive Cancer Network，NCCN）及欧洲肿瘤内科学会（European Society for Medical Oncology，ESMO）的指南，以手术为主的综合治疗是结直肠癌的主要治疗模式。其中，右半结肠癌的标准术式是右半结肠切除联合区域淋巴结清扫。欧美指南推荐全结肠系膜切除术（complete mesocolic excision，CME）联合中央血管结扎术（central vascular ligation，CVL）；日本指南则提出根据结肠癌cTNM分期行D1/D2/D3淋巴结清扫术。
目前，国内右半结肠癌手术推崇欧美的CME原则，而淋巴结清扫却效仿日本D2/D3的手术范围，至今尚未形成统一规范。我国CSCO指南推荐：cT1-4N0-2M0，Ⅰ~Ⅲ期结肠癌患者，Ⅰ级推荐区域淋巴结整块清扫，肿瘤饲养血管起始部的根部淋巴结及清扫范围外的可疑转移淋巴结也应切除或活检[2]。我国也有学者提出右半结肠癌的D3＋CME术式，保证在结肠系膜及其系膜床完整的前提下，清扫范围达到肠系膜上动脉（superior mesenteric artery，SMA）左侧水平，但其肿瘤学疗效有待临床实践的验证[3]。为了更清晰地阐明右半结肠癌D2/D3手术的淋巴结清扫范围及其利弊，笔者对近年来的研究做一综述。
一、右半结肠癌淋巴结转移方式
日本结直肠癌研究学会（Japanese Society for Cancer of the Colon and Rectum，JSCCR）将肠癌淋巴结转移分为三组：①肠旁淋巴结，主要饲养血管的终末分支与结肠之间的淋巴结；②中间组淋巴结，主要饲养血管初分支与终末分支之间的淋巴结；③中央组淋巴结，主要饲养血管根部的淋巴结[4]。在右半结肠癌中，淋巴结转移与肿瘤部位有关：盲肠与升结肠癌淋巴结转移大多至回结肠动脉淋巴结，其中有6.1%的患者存在中结肠动脉右支淋巴结转移；肝曲癌的淋巴结转移大多至右结肠动脉与中结肠动脉周围的肠旁淋巴结；横结肠癌的淋巴结转移大多至中结肠动脉淋巴结，其中大约10%的患者存在右结肠动脉淋巴结转移[5]。
结直肠癌的淋巴结转移机制尚不明确，传统理论认为癌细胞沿着渐进的解剖路径转移，肿瘤病变部位→肠旁淋巴结→中间组淋巴结→中央组淋巴结→远处脏器转移，即引流区域的淋巴结边界逐一被癌细胞所破坏，进而侵袭至下一边界。基于此理论，外科医生可依据淋巴结转移途径切除所有阳性的淋巴结[6]。
但近年来的研究发现，大约有19%的结直肠癌患者存在淋巴结'跳跃式转移'的特点，即使肠旁或中间组淋巴结清扫术中获得淋巴结病理为阴性，中央组淋巴结仍可能为阳性[7,8]。也有学者认为，结直肠癌的淋巴结转移具有随机性的特点，阳性淋巴结仅为肿瘤的一个生物学特征，预示恶性程度高。不同分期结直肠癌患者的外周血中，都能发现循环肿瘤细胞[9]，因此，切除阳性淋巴结并不能改善预后指标。一项研究通过分析结直肠癌术后病理发现，癌细胞全身扩散程度（远处转移）与区域淋巴结是否阳性无关[10]。
二、D2/D3淋巴结清扫术
1．定义
JSCCR定义D2手术为切除肠旁淋巴结与中间组淋巴结，D3手术为切除肠旁淋巴结、中间组淋巴结与中央组淋巴结。指南提出，外科医生应依照肿瘤浸润深度与淋巴结转移进行相应范围的淋巴结清扫术，即根据术前评估与术中探查，判断肿瘤分期，行不同范围的淋巴结清扫术[4]。
在传统的右半结肠癌根治术中，D2手术一直是外科医师公认的手术方式。但研究发现，术中淋巴结获取数目越多，结直肠癌患者预后越好[11,12]。因此，日本学者提出了D3手术，并将其作为Ⅱ与Ⅲ期右半结肠癌的标准术式[4]。D3手术应对回结肠动脉、右结肠动脉、中结肠动脉根部淋巴结，即No.203，213，223淋巴结进行清扫（图1[13]）。换言之，D2手术于肠系膜上静脉右侧离断分支血管，不暴露肠系膜上动脉[14]，而D3手术需要充分暴露肠系膜上静脉，并切除肠系膜上动、静脉前侧的淋巴结，于汇入肠系膜上静脉的血管根部结扎回结肠静脉、右结肠静脉、Henle干与中结肠静脉（图2[14]）。
图1 右半结肠癌淋巴结转移示意图[13]
图2 右半结肠癌D1、D2、D3手术范围示意图[14]。SMV：肠系膜上静脉，SMA：肠系膜上动脉
2．淋巴结获取数量
与传统的D2手术相比，D3手术更大程度地完成了淋巴结清扫，更有效地控制了肿瘤的淋巴结性转移。D3手术清扫了更多数目的淋巴结，从而发现隐匿的淋巴结转移，更有利于肿瘤分期；研究认为，D3手术能够切除潜在且无法探查的肿瘤微转移或单个的肿瘤细胞，整体提高了患者生存率[15]。
研究表明，淋巴结阳性率比阳性淋巴结检出数更具有提示预后的价值[16]，在进展期肠癌中，所获得的阴性淋巴结数与患者生存效益有更大关联，获得的阴性淋巴结数量越多，患者生存率越高[17]，而D3手术恰可以增加阴性淋巴结获取数量。Hohenberger等[18]的研究表明，若获取淋巴结数多于28枚，与D2手术相比，D3手术且无淋巴结转移的患者5年生存率将显著提高5.6%（96.3% vs. 90.7%），有淋巴结转移的患者5年生存提高7.1%（71.7% vs. 64.6%）。该研究不足之处为剔除非R0切除与手术死亡的患者；另外，新辅助化疗可能是影响淋巴结获取数目因素之一[8]。
由于肠癌淋巴结具有'跳跃式转移'的特点，且右半结肠癌中央组淋巴结转移率为3%，因此行D2切除的患者中有3%的中央组淋巴结仍可能为阳性；在这3%的患者中，有54.5%患者中间组淋巴结肿瘤转移阴性[19]。以D3手术做参照，有4.5%的接受D2手术的患者肿瘤分期因此被低估[16]，这对于患者的术后治疗指导及远期预后不利。
3．围手术期安全性
与D2手术相比，D3手术围手术期安全性劣于D2。D3手术术后90天内死亡率更高（6.2% vs. 4.9%），围手术期并发症发生率也明显增加（22.5% vs. 19.6%）[20]。主要体现于D3手术中其他脏器损伤率比D2高5.5%（肠系膜上静脉、脾和十二指肠的损伤最常见）；术后菌血症与呼吸衰竭的发生率更高[21,22,23]。右半结肠癌D3手术中肠系膜上神经丛损伤导致术后排便频率增加[24]，D3手术后有1.8%的患者发生自限性尿潴留[21]。由于肠系膜上静脉根部是肠道静脉回流通路且变异较多，D3手术必然会带来潜在的风险，导致难以控制的出血和肠道静脉回流障碍。
一项研究淋巴结扩大切除范围的研究表明，扩大范围的淋巴结切除术需要更长手术时间（均大于3小时），离断系膜根部的血管有可能导致大出血、手术时间的延长，从而增加围手术期死亡率，在老年人中这一情况最为显著[25]。然而也有研究表明，传统术式与扩大范围淋巴结清扫术的并发症发生率相似[26]。D2与D3手术吻合口漏发生率均为6%[20]。
4．远期疗效
在进展期右半结肠癌中，D3手术的肿瘤远期疗效优于D2，可能是由于D3手术能更大程度地去除转移灶、更精确地进行肿瘤分期，从而指导后续治疗，最终实现预后的改善。
Kotake等[27]研究表明，与D2手术相比，D3手术患者的总生存有显著改善（90.4% vs. 75.7%）。D3手术淋巴结检出数目与淋巴结转移数均高于D2。D3手术的患者中，中央组淋巴结转移率是4.9%，中央组淋巴结转移的患者5年生存率为37%，可知D3手术可让部分中央组淋巴结转移阳性的患者痊愈。Storli等[28]研究表明，对于Ⅰ~Ⅱ期患者，与D2手术相比，接受D3手术患者的3年总生存率和3年无病生存率均有显著提高，分别为（88.1% vs. 79.0%），（82.1% vs. 74.3%）。然而在另一项研究中，在Ⅰ~Ⅲ期行D2手术的患者中，3年总生存率为75.3%[29]。尽管也有研究表明，D3手术无病生存率为71.9%，与D2无显著差别[30,31]。
5．现存争议
既往关于淋巴结扩大切除范围的研究存在一些不可避免的局限性。这些研究纳入病例的时间跨度较长，往往在10年以上，而这期间，由于腹腔镜技术的普及，腔镜设备的进步以及解剖概念和入路的革新，使得这两种淋巴结清扫范围在围手术期并发症发生率比较上增加了更多混杂因素[32]。
研究发现，扩大清扫淋巴结区域能够降低2%~5%的局部复发和7%~17%的远处转移风险[32]，但这种肿瘤学优势仅在Ⅰ~Ⅱ期患者中显著，而在Ⅲ期结肠癌中却没有统计学差异；淋巴结扩大清扫术和传统术式的远处转移情况也无显著差异。然而，我们不能忽视辅助化疗为Ⅲ期患者带来的肿瘤学获益，这也是淋巴结清扫范围研究中不可避免的混杂因素。D3手术获得了中央组淋巴结以及更多的淋巴结数目，提高了肿瘤学分期的准确性，可能将D2手术评估为Ⅰ~Ⅱ期的患者改为Ⅲ期（由于跳跃转移），也使得这些患者获得了R0切除，改善了远期预后[33,34]。
也有研究质疑D3手术的必要性。有研究表明中央组淋巴结转移率不显著，因此D3手术是过度治疗[35]。扩大清扫肿瘤5 cm以外的淋巴结与中央组淋巴结不能提高肿瘤分期的精确度，增加生存获益不显著。一旦癌细胞转移至中央组淋巴结即意味着广泛转移，手术切除仅是姑息性治疗[36]。
更进一步的研究表明，不论肿瘤部位如何，中央组淋巴结阳性率与肿瘤浸润深度均呈正相关，该研究在pT1与pT2患者中未发现淋巴结转移[16]，因此该分期的患者无需行D3手术。
三、在研项目
近年来，国内外已经开展了研究右半结肠癌淋巴结清扫范围的大型临床试验。RICON项目（NCT03200834）为一项乌克兰开展的研究，比较右半结肠癌切除术不同淋巴结清扫范围（D2与D3）的疗效[37]；类似的研究有我国的RELARC项目（NCT02619942），为一项国内多中心前瞻性随机对照研究，将腹腔镜下行CME-CVL与标准术式（D2）相比较[38]；俄罗斯开展的COLD项目（NCT03009227），比较结肠癌D2/D3手术的肿瘤结局[39]。我们也很期待以上这些RCT的结果，来进一步明确扩大淋巴结清扫的必要性。
四、总结
右半结肠癌手术的肿瘤学获益可能来自于中央淋巴结的清扫，风险也主要来自扩大淋巴结清扫术中出现的副损伤以及出血等并发症。D2和D3手术是目前临床上常规开展的两种淋巴结清扫方式，接受D2清扫的患者可能存在潜在淋巴结清扫不足的风险，但手术时间短、安全性高、围手术期并发症发生率较低；D3手术能获取更多数目淋巴结，在进展期结肠癌的远期疗效中有显著优势，但可能增加术中出血以及肠道静脉回流障碍等严重并发症的风险。目前的争议在于D2手术是否存在治疗不足及D3手术是否存在过度治疗。
迄今的相关文献或专家共识认为D3手术能提高患者的远期疗效，但证据均来源于回顾性研究，D2与D3手术分别为何种分期的右半结肠癌患者带来最大生存效益也未做定论。我们期待更多的RCT研究来阐释不同右半结肠癌淋巴结清扫术的适用范围，从而实现分层管理，为不同复发风险的患者制定疗效最佳的淋巴清扫术，为每个患者提供个体化、最适合的治疗方式。
参考文献略
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