CTO访谈之仁东医学赵国栋：宽度1cm、深度1km，肿瘤免疫也要重度垂直
赵国栋第一次接触到NGS技术，是在2006年。那个时候Illumina还没有收购solex，PD-1的临床价值还尚未得到验证，成本的限制，让NGS能够市场化看起来非常遥远。
2012年，NGS成本开始迅速下降，业界开始有人尝试将NGS技术应用到肿瘤基因检测领域。“瑞金医院、中山医院等一批大医院在做，当时国内成型的公司很少，国外Foundation Medicine这样的公司也刚刚起步。”赵国栋回忆道。相比传统的免疫诊断和病理诊断，人们对NGS还知之甚少，正在赛默飞的赵国栋基本是国内第一批研发人员。
这一段时间也被称为NGS商业化的积淀期，精准医疗概念在此阶段被首次提出，无论是疾病的诊断还是治疗，都开始从普适化向个性化发展。检测更多基因，做个性化治疗成为疾病诊疗的大趋势。
同样也是在2012年，BMS第一次公布了PD-1的试验数据，引起业界震动。在这之前，PD-1更像是一个传说，没人知道好不好。至此之后，BMS、默沙东、辉瑞、罗氏、阿斯利康、礼来等巨头迅速涌入，国内君实、信达、恒瑞等企业也开始布局。相关的药物在几年后陆陆续续上市，肿瘤治疗迎来一场颠覆。
“很少有靶点能像PD-1这样，有上百家药企涌入其中。“仁东医学CEO金鸽曾在一次采访中透露。赵国栋在仁东医学成立之初作为创始合伙人，担任CTO。
由于早期与一家涉足免疫药物的药企关系紧密，在医学研究做了很多研究之后，仁东医学认定了肿瘤免疫这个方向。几年后，肿瘤免疫治疗的诊断领域，成了基因检测企业的兵家必争之地。
2016年初，赵国栋参观美国Human Longevity公司
专注，All in 肿瘤免疫
经过了几十年的发展，肿瘤免疫治疗在近十年取得了巨大的成功。随着以PD-1等抗体为代表的免疫检查点抑制剂在临床上的广泛引用，肿瘤免疫治疗的发展更是进入了快车道。
“生物药的治疗方案跟靶向药的差距挺大的。”问及对肿瘤免疫治疗最初的印象时，赵国栋这样表示。靶向治疗通常只需要验证几个相关基因是否有特定的突变，但肿瘤免疫还跟整个肿瘤和免疫细胞的突变与状态有关。“维度更广，我们的医学团队做了很多研究。”他补充道。从RNA层面去观察免疫通路状态，寻找更多的位点和标记物，单一指标和多维度指标的队列研究……他们正在通过各种各样的方式更精确探知如何对患者进行更加精准的分层。
毋庸置疑的是，相比分子靶向治疗，肿瘤免疫治疗更具普适性，这是一个具有巨大临床价值的疗法，国内外的众多药企都争相涌入。但目前免疫治疗市场仍面临诸多困难，其中一点就是药物的应答率较低。
“肿瘤患者的客观缓解率（ORR）通常只有20%左右，一部分患者也可能会在治疗的过程中有免疫耐药以及超进展（HP）现象。”赵国栋向动脉网解释。怎么从分子检测层面对初次接受治疗的患者做出更有效的分层，是目前肿瘤伴随诊断公司正在致力解决的问题。
在此方面，除了常规的TMB、MSI、dMMR、Pros/Cons IO、PD-L1、CD8+等信息外，仁东医学还加入了GEP、clonal TMB、indel TMB等更加复杂的指标，涵盖了肿瘤微环境以及肿瘤突变图谱等相关指标。研究人员希望通过研究每一个指标与免疫治疗疗效的关系，从而确定单一指标对免疫治疗的分层效力。
针对单个指标预测效能的不足，研发团队又建立了相对更加深入的多维度指标预测模型。相比前者，多维度指标复杂程度更高。但通过生信团队算法的突破，目前仁东医学整体平均的PPV（Predicted Positive Value）和AUC（Area Under the Curve）都可以达到90%以上。
另一方面，免疫治疗和其他治疗方式相比，其见效时间也比较慢。免疫细胞浸润之后会让疾病进展诊断面临假性进展，难以鉴别。通过什么样的检测方案鉴定治疗过程中的假性进展也是伴随诊断公司可以渗透的业务方向之一。
赵国栋向动脉网透露，仁东医学一共选择了四个层面对免疫治疗的疗效进行监控，包括fragment size、TMB、drive mutation、tumor fraction。他告诉动脉网，免疫激活需要时间，即便前期做了患者分层，免疫治疗显示出治疗效果的时间比靶向药物要长。在这个过程中，有些患者能够受益，有些患者耐药，甚至还有患者可能出现爆发性进展。这些多层面的监控手段其实是为了更早的发现免疫耐药情况，以及鉴定假性进展，让患者能够更早的选择合适的治疗方案。
围绕患者分层和监测，仁东医学为患者提供“诊”这一阶段的全流程服务。PD-1应答率低是药物研发层面，作为检测服务公司，他们很难直接去解决这一难题。但数据是有价值的，基于多年来在肿瘤免疫领域的积累，这家公司也希望能够利用手中数据的力量去挖掘临床更深一层的需求。
为此，仁东医学在2017年发起了万人肿瘤免疫方舟计划，旨在帮助医生和专家建立真实世界的肿瘤数据库，实现数据真正的价值。据了解，目前方舟计划已经积累了超过1000例全数据样本，包括临床表型数据、组学数据以及临床免疫药物疗效数据。
2017年10月，仁东医学在北京举行发布会，“万人肿瘤免疫方舟计划”正式启动
“neoantigen以及common neoantigen的研发主要是和第三方公司进行合作。”赵国栋向动脉网透露，为了给肿瘤患者搭建全流程的肿瘤诊疗闭环，仁东医学也涉及了肿瘤疫苗治疗业务。“从小鼠PoC实验来看，整体的治疗效果还不错。”他继续说道。通过新抗原预测进行多肽和mRNA疫苗设计，小鼠PoC实验表明整个系统效果很好。他希望通过个性化的免疫联合治疗来针对性治疗对PD-1抗体不敏感的人群。
2019年NGS开发者大会，赵国栋向大家分享“GSA-Pipe在肿瘤免疫治疗和疫苗治疗的应用”
研发人数占总人数一半
以上布局的核心其实是围绕免疫治疗的现状和临床痛点，其全面系统的分子检测，以及独有的S-type、UMT技术以及GSA-pipe分析系统为产品的研发提供了很大的支持。在技术平台的加持下，研发团队得以捕捉到更精准、更全面的肿瘤和免疫信息，从而更加高效的帮助临床作出正确有效的治疗决策。
但同样值得一提的是，医学团队的力量也不容小觑。
在仁东医学接近90人的研发团队中，有一只40人规模的医学小分队。通过这一个团队，仁东医学得以在产品的设计上更加贴近临床和现实的需求，在医学团队对临床痛点进行调研和挖掘后，仁东医学在产品研发过程中有了更多临床决策相关的考量，为临床医生和终端患者提供更多的帮助。
“整个团队的特点都跟公司的战略紧密结合，仁东医学是在细分癌种里面去做拓展，每一个患者都会做深度的检测和临床解读。”赵国栋表示。再加上生信团队在算法上的深耕，通过对分析路径的打磨实现个性化的产品设计。“产品设计的思路是临床的需求和应用，高的灵敏度和特异性是解决这些问题和需求的前提。”他补充道。
医学、实验、生信和算法团队，整个研发队伍人数占了公司总人数的一半。研发部门通常会按照不同的分工将人手分成几条线，临床有哪些诊疗痛点、有哪些诊疗路径、哪些地方需要检测，不同的路径上会有专门的团队去深度挖掘。赵国栋把这称之为三位一体的临床转化开发。
深耕泌尿系统肿瘤
除了深耕肿瘤免疫市场，仁东医学对泌尿系肿瘤的研究也颇有建树。他们是国内最早一批专注泌尿系肿瘤的检测公司。“泌尿外科的很多癌种都缺乏治疗指导方案，大部分临床用药都是经验用药。如果能通过分子检测对患者进行分层，这对患者来说非常有意义。”谈及为何要选择泌尿肿瘤，赵国栋这样解释。
据悉，仁东医学医学已在泌尿肿瘤里推出三大产品系列，前腺安TM、优可安TM、肾世安TM，分别针对前列腺癌、尿路上皮癌以及肾癌的预后、用药、复发进展监测及遗传风险评估等全周期管理指导。区别于其他NGS公司，我们在每一个癌种里都有特色系列产品，贴合临床诊疗路径，辅助临床治疗决策。
目前仁东医学正在建立全国最大的前列腺癌数据库，包含体细胞图谱、肿瘤不同阶段图谱，以及患者用药和诊疗等数据。“里面包含了随访数据和检测数据，这对药物研发和临床循证来说意义非凡。”赵国栋向动脉网介绍，“这是一个大工程，我们花了一年的时间去整合。”
该项目于2017年正式立项，两年半的时间内团队已经建立了3500人以上的队列研究数据。
做诊疗一体化服务
肿瘤免疫药物陆续在国内上市后，大大小小的肿瘤检测公司都开始往免疫治疗伴随诊断方向布局。一时间，免疫治疗伴随诊断也开始出现同质化竞争。但由于入场较早、足够专注，仁东医学仍然在同质化竞争中打出了差异化。
技术平台的优势、产品的丰富维度、以及庞大的数据积累和深度挖掘为仁东医学构建起了行业护城河，并深得业内头部专家的信任与认可。“这是我们的优势。”赵国栋这样表示。
但他也强调，仁东医学并非一家单一的基因检测公司，他们希望能为患者提供的，是肿瘤诊疗一体化的服务。
“检测是一部分。”赵国栋解释说。基于对临床和随访数据的挖掘，以及肿瘤的队列研究，仁东医学希望这些数据的价值不仅仅是体现在患者的治疗上，已与多家药企合作，利用这些数据帮助药企进行药物临床研发、帮助临床试验筛选患者入组，希望真实世界的研究能够更加真实的呈现药物价值、揭示疾病发生与治疗的奥秘。
数据成为了这一切的源动力，基于这个逻辑，仁东医学致力于赋能肿瘤诊疗的整个流程，提升临床对肿瘤诊疗的整体能力。
“我们的核心是辅助专家做临床决策和诊断，提供更多信息。”他告诉动脉网，仁东医学在近年与专家达成了非常多的合作，也积累了相当大的数据资源，他希望这些数据能够最终回到临床进行服务，并帮助药企进行药物开发。
写在最后
在不到一个小时的交谈中，很明显的感受是赵国栋并不是传统的科研人员，而是一位基于基础科研去做转化研究的研发者。这一点让仁东医学整体研发团队独具特色，围绕临床需求，他们利用多元化的团队搭建起了基础研究与临床产品之间的转化桥梁，能够准确的把握临床需求与产品开发的每一个细节。
聚集全方位的人才，专注一件事情，把事情做到极致，这是仁东医学留给我们最深的印象。
*封面图片由受访者提供。
文 | 周梦亚
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