Zymeworks：双特异性抗体研发新贵，坐拥3大技术平台，各大药企争相与其合作
海外的优秀企业一直是我国创业者的重要学习方向。岁末年初，动脉网对2019年海外融资排名前30的医疗企业，进行深度分析，以海外案例的形式呈现给读者，希望能够帮助投资机构寻找合适的方向，帮助投资者找到学习的对象。
在抗体药物中，单克隆抗体是最重要的品类之一，近年来保持着逐年增长的趋势。前瞻产业研究院的数据显示，2011年，单抗类药物实现销售收入497亿美元，2017年为1060亿美元，2011-2017年的复合增长率为11.5%。
不过，单克隆抗体只能靶向一个抗原或一个表位，而某些疾病的发生常常与多条疾病通路相关。双特异性抗体能够同时结合两个抗原或表位的抗体，克服了单克隆抗体这一缺陷。
双特异性抗体是指能同时特异性结合两种抗原或两个表位的抗体分子，理论上可以发挥两种单抗联合的协同作用，增强对肿瘤细胞的杀伤功能。双特异性抗体已经成为当下行业最热门的新药研发投资方向之一，在肿瘤免疫治疗方面具有广阔的应用前景。
在大洋彼岸，有一家双特异性抗体研发公司极受关注。截止2020年1月14日，这家公司的市值为18.39亿，市值虽小，这家公司却凭借着其双特异性抗体研发平台吸引了礼来、GSK、辉瑞等全球知名制药企业与其深度合作，在国内，百济神州也向其抛出了橄榄枝。
这家公司就是Zymeworks。
Zymeworks成立于2003年，是一家致力于研发新一代多功能抗体的临床阶段生物医药公司，总部位于加拿大温哥华。该公司研发实力强劲，拥有3个互补性的技术平台，使得公司能够稳定且持续地研发出新一代抗体药。
Zymeworks的联合创始人Ali Tehrani博士拥有马萨诸塞大学（俗称麻省大学）生物化学硕士学位，和不列颠哥伦比亚大学微生物学和免疫学博士学位。在就读博士期间，他与人一同创立了非营利组织Student Biotechnology Network，并因此在2002年获得了UBC Faculty of Science杰出领导成就奖。
自2003年Zymeworks成立以来，Ali Tehrani一直担任公司的首席执行官，并且是董事会成员，负责技术运营和专利申请等事务，并帮助公司完成了天使轮融资。
Crunchbase显示，自成立以来，Zymeworks累计完成了8轮融资，2017年5月，公司在纽约证券交易所上市，股票代码为ZYME；2019年6月，公司完成二次公开发行，募资2.013亿美元。
资料来源Crunchbase，动脉网制图
3个互补性技术平台，研发实力强劲
双特异性抗体在自然状态下不存在，需要通过重组DNA或细胞融合技术实现人工制备。因此，双抗技术平台是药物能否研发成功的关键。官网显示，Zymeworks拥有3个技术平台，分别是 Azymetric™、ZymeLink™和EFECT™。这些平台能够与公司已有的计算机和蛋白质工程方案配合，生产不同的抗体组合。
Azymetric™：设计筛选双特异性抗体
Azymetric™是双特异性抗体设计筛选平台，生产出的双特异性抗体能够自发组成一个单一的分子，在两臂末端具有两个不同的抗原结合片段（Fab），它们的结构域也是由特殊的重多肽链和轻多肽链配对组合而成的，可以迅速筛选靶点，显著缩短药物的开发时间。
Azymetric™生产的抗体具有血清半衰期长、稳定性高、免疫原性较低、产率高等特点。与其它的双特异性抗体平台相比，该平台能够兼容不同的抗原结合结构和细胞毒耦联物，这种灵活性使得公司可以高效地测试不同的靶点生物学及抗原结合区的机制。
ZymeLink™：增强治疗反应
ZymeLink™是抗体药物偶联物（ADC）设计平台，使抗体通过肽链链接一些小分子细胞毒药物，组装成ADCs药物。这些药物在循环中保持稳定，不释放小分子药，但可以特异性的在肿瘤环境中有效释放。
ZymeLink™生产的ADCs药物有以下特点：固定的药物抗体比例；保留抗体Fc段效应因子功能，使其能招募并激活免疫细胞；通过FcRn的结合来保证抗体的药代动力学。
EFECT™：自定义和优化免疫反应
EFECT™是抗体Fc区域作用调整平台，通过调整抗体Fc区域调节免疫细胞反应。Fc区域是抗体Y型的底部，通过与免疫细胞受体结合，不同的Fc受体可以激活不同的免疫细胞功能，通过该平台，公司可以定制抗体的免疫活性，增强Fc区引导的抗体活性能够提高抗体的治疗效果。
也就是说，EFECT™不仅能够使抗体药物的靶向性更好，还能够延长其在血液内的半衰期进而减少患者需要的给药次数。
2个主要研发管线，填补HER2肿瘤靶向药治疗空白
目前，Zymeworks有2个药物研发管线正处于临床阶段，分别是ZW25和ZW49，主要针对HER2表达阳性的肿瘤，如乳腺癌、胃癌、肺癌等。
市面上的HER2靶向药物主要用于HER2高表达的乳腺癌和胃癌，仍然有很大一部分HER2阳性的肿瘤（如HER2低表达肿瘤）患者无药可用。数据显示，HER2阳性表达的患者中，约57%的胃食道癌和81%的乳腺癌患者的HER2表达是低至中度的。
Zymeworks的在研药物对于HER2表达低中度的患者有治疗潜力，并且还覆盖了HER2高表达的2-3线用药，市场前景非常大。
ZW25是一种基于Zymeworks 旗下Azymetric™平台研发的双特异性抗体，可以同时结合HER2的两个非重叠表位。这种独特的设计导致了多种作用机制，包括双重HER2信号阻断，增加HER2蛋白从细胞表面的结合和去除，以及强大的效应功能，从而促进了患者的抗肿瘤活性。
Zymeworks正在开发ZW25作为针对表达HER2的实体瘤患者的HER2靶向治疗方案。美国食品和药物管理局已授予ZW25为一线胃食管腺癌的快速通道，结合护理化疗和孤儿药的标准，指定ZW25用于治疗胃癌和卵巢癌。
公司另一个研发管线ZW49是以ZW25为基础，使用Azymetric™和ZymeLink™平台开发的靶向HER2的ADC，用药指征和ZW25相同。目前，ZW49正在进行临床Ⅰ期试验，评估其治疗患有局部晚期或转移性HER2表达阳性的肿瘤患者的效果。
与众多巨头深度合作，带来可观的收入
Zymeworks的技术平台和研发实力吸引了众多公司与其合作开发药物，如礼来、GSK、默克、百济神州等。通过与各大制药企业的合作，公司获得了可观的收入，研发风险也得以降低。
2018年11月，Zymeworks和百济神州就ZW25和ZW49的临床开发和商业化达成了战略合作。根据协议，百济神州获得ZW25和ZW49在亚洲（日本除外）、澳大利亚和新西兰的开发和商业化的独家授权。Zymeworks 将获得4000万美元的首付款，最高达3.9亿美元的里程碑付款以及基于未来销售额的分级特许权使用费。
2020年1月13日，Zymeworks宣布将启动ZW25联合疗法的II期试验并与辉瑞达成协议一同推进该研究。ZW25将与辉瑞的口服CDK 4/6抑制剂Ibrance(palbociclib)以及氟维司群，联合用于接受过治疗的HR阳性、HER2阳性局部晚期或转移性乳腺癌患者。Zymeworks赞助这项研究，辉瑞将提供palbociclib。
多家国内药企加入双特异性抗体研发浪潮
随着国际上大量生物技术公司开始投资双特异性抗体、研发技术的不断成熟、临床药物不断推进，国内企业研发双特异性抗体药物的热情逐渐升温。
目前，包括信达生物、友芝友生物制药、岸迈生物、康宁杰瑞、中山康方、健能隆在内的多家国内企业布局了双特异性抗体药物。
信达生物：抗VEGF/补体双特异性抗体IBI302
信达生物在研的IBI302是具有全球自主知识产权的国家1类新药，已进入临床I期研究。IBI302以VEGF和C3b、C4b为靶点，同时结合血管内皮生长因子 （VEGF）和补体两个靶点，阻断VEGF信号通路和补体活化，从而抑制病变新生血管生长，从源头上消除病因，达到标本兼治的效果。
友芝友生物制药：肿瘤治疗性双抗体YBODY
友芝友生物制药自主研发的肿瘤治疗性双抗体YBODY具有多效功能，能同时结合肿瘤抗原和人体免疫细胞。该类抗体在识别、抑制和杀伤肿瘤细胞的同时，能够激活人体免疫系统，极大地增强抗体对肿瘤的有效杀伤力以及对肿瘤复发和转移的控制，显示出了卓越的生物学性能和良好的稳定性。
岸迈生物：EGFR和c-MET双特异性抗体EMB01
由岸迈生物基于其双特异性抗体平台，开发的针对多种实体瘤适应症的EMB01已于2018年底先后获得美国FDA和中国国家药品监督管理局的IND批准，开始开展临床1/2期的临床研究。EMB01是一款针对EGFR和c-MET两个靶点的具有独特协同机制的双特异性抗体。
康宁杰瑞：自主研发双特异性抗体平台
CRIB（Charge Repulsion Improved Bispecific）是康宁杰瑞自主研发的双特异性抗体平台，基于完整的抗体框架结构，通过有针对性的调整不同Fc链之间的电荷网络分布，大大增加异二聚体形成的几率的同时，阻碍同二聚体的形成，从而达到构建双特异性抗体分子的目的。
中山康方：同时针对CTLA-4和PD-1的双特异性抗体
AK104是中山康方研发的国际上首个（first-in-class）进入临床试验的同时针对CTLA-4和PD-1的双特异性抗体，用于广谱恶性肿瘤治疗。该药物已于2019年12月在澳洲启动国际多中心I期临床试验。
健能隆：免疫抗体技术平台ITab
健能隆免疫抗体技术平台ITab，双特异性抗体分子通过与肿瘤相关抗原和T细胞抗原CD3同时发生结合，将T细胞定向于肿瘤细胞，两者之间形成突触，触发T细胞活化，进而引发肿瘤细胞溶胞机制，造成肿瘤细胞死亡。
文 | 焦艳丽
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