三暴击！ FDA拒绝，ESMO指南和泛亚ESMO指南拒之门外，帕博利珠单抗的肝癌之路还能走多久？
今天FDA拒绝Pembrolizumab（帕博利珠单抗）联合Lenvatinib（仑伐替尼）用于一线HCC（肝细胞癌）的加速审批，该消息一出可谓让医药圈为之一震。无独有偶，今年的5月份，恒瑞医药的PD-1卡瑞利珠单抗（艾瑞卡）联合阿帕替尼（艾坦）一线治疗HCC的单臂临床数据注册也未获批准！其实两药的折戟并非无迹可寻，下面小编就给大家说道说道。
一、K药一线折戟，早有征兆
1、 K药I期局限，操之过急
可乐组合早在2019年就已获FDA突破性疗法认定(BTD)，此外在最近刚落幕的2020 ASCO会议中，也更新了该项研究的临床数据。结果显示：中位随访10.6个月时，37名患者继续接受治疗；平均治疗时间为7.9个月。中位总生存期：22.0个月(95% CI ,20.4~NE)， 中位无进展生存时间：9.3个月(95% CI, 7.1~9.7)，ORR：46% (95% CI ,36~56.3) ，CR达11%，可谓前景一片大好。
但是KEYNOTE-524/Study 116试验是一项单臂的Ib期临床研究，并且与目前的获批的A（贝伐单抗）+T（阿特珠单抗）方案相比，虽然各方面数据都算旗鼓相当，但缺乏对照组是其最大的短板，而A+T的III期试验是与标准治疗药物索拉非尼(Sorafenib)头对头比较，A+T的提前获批，这一定程度上提高了审批标准和要求。所以还处在I期试验的可乐组合这次实在操之过急了。
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2、K药二线治疗肝癌III期试验失败
帕博利珠单抗治疗晚期HCC的2项临床研究，分别为KEYNOTE240和KEYNOTE224。
基于II期 KEYNOTE224 研究的阳性结果，帕博利珠单抗加速获美国FDA批准用于晚期HCC二线治疗。为了进一步评估帕博利珠单抗的疗效和安全性，III期的KEYNOTE-240研究得以开展，旨在评估Keytruda对一线治疗失败的晚期 HCC 患者的疗效及安全性。结果显示使用K药的客观缓解率ORR为17％，1％的患者达到完全缓解。DCR（疾病控制率）为61%。但K药治疗经索拉非尼治疗失败的晚期肝细胞癌未达到总生存期和无进展生存期的主要终点。相比于安慰剂，帕博利珠单抗延长了3个月的OS（13.9个月vs 10.6个月，HR，0.78；单侧P = 0.0238），可惜的是这一差异未达到既定的显著性水平。
3、K药被ESMO和泛亚ESMO两大指双双除名
虽然NCCN和CSCO指南都将K药单药作为二类推荐，但ESMO和泛亚ESMO 将K药从列表中删除，也是一定程度考虑到KEYNOTE240研究的阴性结果，K药前路再添阴霾。
K药在FDA审批中折戟,也被ESMO,泛亚ESMO拒之门外，但是最新的CSCO肝癌指南还是在肝癌一线保留仑伐替尼联合K药的III级推荐（2B类证据），二线也保留K药I级推荐（2A证据）
讨论：
虽然帕博利珠单抗在其他癌种势头强劲，如肺癌、食管癌、结直肠癌等领域拿下了多个适应症，但在肝癌治疗上一线、二线屡次受挫，不免让人疑惑，同时在国内大背景下，还要面临着国产药物在价格和疗效上的重重压力，帕博利珠单抗究竟是否能分到肝胆肿瘤领域的一块蛋糕，我们只能寄希望于正在开展的III期临床试验（LEAP-002）（K药+仑伐对比仑伐+安慰剂一线治疗uHCC）。可是小编一看目前chinadrugtrials所查到的情况来看，不禁倒吸一口冷气，该试验的对照组还是小编所设想的索拉非尼或者其他标准治疗药，不知到之后能否重新换试验设计或者有所改动，如果依旧按照现在所示的试验设计来看，期待可乐组合之后的获批。
二、数风流人物，还看国产“天团”
随着免疫靶向治疗发展的不断兴起，最近两年称得上是肝癌治疗领域的大爆发。从全球情况来看，针对肝癌适应症的药物研发仍以免疫检查点抑制剂为主。虽然默沙东生产的帕博利珠单抗在肝癌领域双线受挫，但国产药企奋起直追的步伐从未停止。目前恒瑞医药研发的卡瑞利珠单抗已获批肝癌二线适应症，而百济神州研发的替雷利珠单抗已NMPA药品审评中心（CDE）受理用于治疗既往接受过治疗的不可切除肝细胞癌患者的新适应症上市申请。此外，处于国内PD-1研发第一梯队的君实（特瑞普利单抗）和信达（信迪利单抗）等企业也都开始围绕肝癌适应症进行全面布局。随着研究的不断进展，越来越多的国产药物开始频繁登上国际舞台，星光熠熠！作为肝癌大国，中国在肝癌领域的研究及应用也可以说是肝癌治疗领域的风向标！
参考文献：
1、 https://www.eisai.com/news/2020/news202039.html
2、 Richard S. Finn, et al. JClin Oncol 37, 2019 ASCO (suppl; abstract4004).[3] 2019. ESMO. Abstract 6572
3、 2020ESMO肝癌指南、
4、 2020泛亚ESMO肝癌指南、
5、 2020NCCN肝癌指南
6、 2020 CSCO原发性肝癌指南
7、 2020 ASCO
8、 http://www.chinadrugtrials.org.cn/eap/clinicaltrials.searchlistdetail
9、 https://clinicaltrials.gov/ct2/show/NCT03713593?term=LEAP-002&draw=2&rank=1
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