奇招！EGFR靶药耐药后，没有药？脉冲或加量使用，也可控制难治病情！

常常有病友问，加大靶向药用药剂量是否疗效更好？是否可以解决耐药？其实NCCN指南早就推荐了“脉冲式”（即大剂量用药）厄洛替尼用于治疗EGFR突变脑软膜转移的患者，并且在临床试验中也得到了验证。不仅如此，奥希替尼的加量也有成功逆转耐药的个案报道。那加量究竟安不安全？具体临床使用剂量如何？小编给大家展示几个研究和个案，共同探讨。

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个案：3代药奥希替尼加量成功逆转脑膜转移

2013年5月，一71岁女性华裔患者，诊断为晚期肺腺癌，EGFR-L858R突变阳性。患者使用1代TKI厄洛替尼（特罗凯）150mg/天，肿瘤缩小。2015年7月，患者疾病进展，基因检测发现L858R及T790M突变，遂用3代TKI奥希替尼（泰瑞沙，9291）80mg治疗，病情控制。2016年5月，患者出现眩晕，脑部MRI检查发现多发脑软膜转移（LM），颅外病灶稳定。患者接受伽马刀治疗两个较大的右颞部病变，同时继续用奥希替尼80mg。

2017年4月，患者出现眩晕、恶心及耳鸣，脑MRI示脑软膜进展及脑神经根处多发新病灶。患者接受奥希替尼加量治疗，剂量从80mg增到160mg/天，数天后症状明显改善，也无出现治疗相关毒性，4周后脑MRI显示软膜病灶缩小。奥希替尼服用剂量进一步增加到240mg/天，不过患者因出现恶心、呕吐及腹泻副反应，2周后减量成160mg。5周后再次行脑MRI显示脑软膜病灶缩小。

图A及B为奥希替尼增量（80mg→160mg）前后脑软膜的病灶变化，加大剂量后病灶疗效达到部分缓解PR。

解读一：

患者按照常规EGFR靶向用药顺序进行治疗，在奥希替尼耐药后反复出现脑膜转移进展，最后加倍剂量成功控制，原理可能是TKI增量后可加大药物透过血脑屏障的浓度，加强抗癌活性。其实，在既往报道的BLOOM研究与本案例非常相似，也是通过用加量的奥希替尼（160mg）实现了脑膜转移的后线治疗效果，结果显示脑软膜的ORR（客观缓解率）达到33%，疾病控制率（DCR为76%），同样印证了大剂量TKI的疗效。

那最重要的临床安全性到底如何？我们从奥希替尼后线治疗的剂量爬坡研究中看到，从20mg-240mg的不同剂量队列中，3-5级治疗相关AE（不良反应）、引起停药的AE及严重AE的发生率似乎与奥希替尼剂量无明显关系。不过引起减量的发生率缺失随着剂量增加而提高了。总的来说，高剂量TKI的耐受性还可接受，副反应的发生频率及严重性并未出现大幅度提高。

以下再来看看，在1代/2代TKI耐药后无T790M突变下，加大1/2代TKI剂量或用“脉冲式”疗法的研究。结果令人两眼发光。

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研究一：厄洛替尼“脉冲式”给药，控制率100%！所有脑转患者病灶都缩小

一项1期前瞻性研究纳入了34例未接受过TKI治疗的EGFR突变NSCLC患者，接受不同剂量的“脉冲式”厄洛替尼治疗。入组后，患者接受2天的大剂量厄洛替尼治疗（600-1350mg），随后5天用厄洛替尼50mg/天，每周给药都按这种方式进行。

结果显示，在600,750及900mg剂量组都未出现剂量限制性副反应（DLT），在1050mg组有1例出现DLT，1350mg组有2例DLT，试验最大耐受剂量（MTD）被定成为1200mg（第1-2天）。安全性方面，无患者出现4级不良反应（AE）。

结果显示，总体ORR为74%，所有患者都出现了肿瘤缩小。中位PFS（无进展生存期）为9.9个月，中位OS（总生存期）未达到，随访时间为18个月。

共有11例（32%）患者在基线有脑转移，其中6例未针对脑转做过任何处理。结果显示，这6例患者的颅内病灶都出现了缩小。

解读二：

大剂量脉冲给药方式在1代TKI治疗中同样有效。上述试验患者并未用过TKI，用1代TKI治疗后控制率达到100%、有效率74%，并且在单用TKI（无放疗/手术）的情况下也有效的控制了脑转，印证了这种给药方式的有效性。不过，要注意的是，合适剂量的探索也是临床抉择的关键。

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研究二：高剂量厄洛替尼治疗LM明显控制症状，安全性佳

Takahisa Kawamu等人回顾性分析了高剂量厄洛替尼治疗LM的临床疗效及安全性。该试验一共纳入了35例EGFR（+）的NSCLC患者，均有LM。其中23例用EGFR-TKIs常规剂量治疗，12例用高剂量厄洛替尼治疗。高剂量厄洛替尼的治疗分别为隔天交替200mg（n=1），隔天交替300mg（n=6），每三天一次300mg（n=1），每三天一次450mg（n=3）或每四天一次600mg，各患者的给药剂量不统一，但都以增加及维持高血药浓度为目的。

下表为12例患者的颅内外突变情况、既往使用TKI等基线情况

MRI下，ORR（客观有效率）为30%（3/10），4例（33%）出现PS（体力情况）改善，6例（50%）出现中枢性症状改善，CNS进展的中位时间为2.3个月。常规剂量组的OS为5.9个月，高剂量组为6.2个月，两组无显著差异。高剂量组的常见不良反应（AE）为皮疹（4例）、厌食（4例）、肝功能下降（2例）等等，并未出现≥3级AE。

下表为厄洛替尼的给药剂量、疗效情况（病灶变化、体能改善、进展时间）及不良反应

解读三：

该试验通过大剂量厄洛替尼的冲击疗法，将LM的有效率提高到30%，不过总体的OS并无提高。虽然如此，高剂量给药也给患者带来一定的收益：①患者的体能情况及神经性症状得到明显的改善；②部分患者达到很好的临床疗效（如以上所举个例）；③所有患者都未出现≥3级AE，临床安全性良好。试验说明高剂量给药可以作为LM患者经标准剂量治疗失败后的选择，部分患者能从中获益。

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研究三：“脉冲式”疗法，ORR高达80%

Joan How等人对巴恩斯-犹太医院6例“脉冲式”治疗的EGFR（+）脑转移或（和）LM的NSCLC进行了回顾性分析，给药方式为厄洛替尼1000mg（每周）至900mg（2次/周），最常剂量为1500mg/周。

ORR占了80%（4/5），其中1例达到PR。中位OS为7.5个月，其中1例OS超过15个月（但患者陆续使用化疗、伽马刀及O药）。进展时间（TTP）分别为2.5m、7m及13m（另外2例未达到）。试验观察到，相比于既往接受过TKI治疗的患者，未经过TKI治疗的患者疗效更好。试验并未发现≥3级不良反应。

解读四：

研究说明大剂量厄洛替尼对于颅内病灶有较好的疗效（ORR达80%），且安全性良好，即便在每周剂量达到1800mg仍未出现≥3级不良反应。此外，“脉冲式”疗法对全身病灶并没有太大的影响。

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研究四：“脉冲式”给药，OS达12个月

Christian Grommes等人回顾性分析了美国Sloan - Kettering纪念癌症中心的EGFR（+）NSCLC脑转移患者。该研究共纳入9例经标准EGFR-TKI治疗失败的患者（8例有LM），接受厄洛替尼单药治疗，中位剂量是1500mg/周（范围为900-1500mg）。

下表为基线情况（3例为单纯软脑膜转移、5例为脑+软脑膜转移）

注：lepto（软脑膜转移）、pemetrexed（培美曲赛）、WBRT（全脑放疗）、bevacizumab（贝伐单抗）、erlotinib（厄洛替尼）、carboplatin（卡铂）

研究的ORR达到67%，达到最佳疗效的中位时间为3.3个月，中位进展时间为2.7个月，中位OS为12个月。常见AE包括皮疹（2例）、疲劳（2例）、腹泻（1例）、恶心（1例）、脱发（1例）及颅内出血（3例），并无≥3级AE出现。

其中3例颅外含有T790M的耐药突变，但这些患者的颅内疗效并未受到影响。

解读五：

该试验的总体ORR达到67%，在3个孤立LM患者中2个经“脉冲式”给药后达到PR。虽然进展时间只有2.7个月，但OS达到12个月（相比之下，全脑放疗只有4.9个月1）。研究结果说明高剂量的厄洛替尼对CNS病灶有一定的抑制作用，并且1500mg/周的给药剂量是安全的。值得注意的是，研究中对于颅外耐药的T790M突变患者，“脉冲式”疗法同样对LM起作用，提示相比于颅外耐药性突变，在LM治疗中血药浓度可能是更关键的因素。

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标准剂量vs大剂量给药治疗脑膜转移

以下2张表分别为各个研究中，标准剂量1代EGFR-TKIs及大剂量厄洛替尼治疗LM的疗效对比。标准剂量治疗的OS在3-10.1m之间，而大剂量厄洛替尼的OS在6-14个月之间，总体来说大剂量治疗的OS更有优势。

下表为一代EGFR-TKIs常规剂量治疗LM的疗效

下表为大剂量厄洛替尼及TKI治疗LM的疗效

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结论

综上，EGFR靶药加大剂量或“脉冲式”疗法的临床疗效的到了验证，尤其是针对脑/脑软膜转移患者用该方案的疗效更明显。从以上研究可以总结临床使用的两个关键点：

1. “脉冲式”厄洛替尼可用于1代TKI耐药后颅内外都无T790M突变，或颅内无T790M突变（即使颅外有T790M也可用）的脑进展患者，尤其是脑软膜转移患者更推荐使用。不过，对于全身出现T790M突变的患者还是建议用常规的奥希替尼来治疗。

2.目前对于“脉冲式”及加量的合适给药剂量并无统一的临床试验结果，因此在其他标准治疗无效的情况下，若要用加大剂量的方式治疗，可循序渐进逐步加大药量，密切观察患者耐受性，避免造成有害而无益，得不偿失。

参考文献：

1. Osimertinib Dose Escalation Induces Regression of Progressive EGFR T790M–MutanLeptomeningeal Lung Adenocarcinoma. 2017

2. Pasi A. Jänne. et al.AZD9291 in EGFR Inhibitor–Resistant Non–Small-Cell Lung Cancer.2015

3. H. A. Yu et al. Phase 1 study of twice weekly pulse dose and daily low-dose erlotinib as initial treatment for patients with EGFR-mutant lung cancers. 2017

4. How J et al. Pulsatile Erlotinib in EGFR-Positive Non-Small Cell Lung Cancer Patients withLeptomeningeal and Brain Metastases: Review of the Literature. Clin Lung Cancer 2017;18:354-363.

5. Grommes C et al. “Pulsatile” high-dose weekly erlotinib for CNS metastases from EGFR mutant non-small cell lung cancer.Neuro Oncol 2011;13:1364-1369.

6.Kawamura T et al. High‑dose erlotinib for refractory leptomeningeal metastases

after failure of standard‑dose EGFR‑TKIs. Cancer CHemother Pharmacol 2015;75:1261-1266.