神奇！O药耐药有奇招，换K再次敏感；联I逆转病情
随着免疫研发的快速进展，免疫治疗在后线、二三线甚至是在新辅助治疗中成绩斐然。然而还是有部分患者在免疫治疗中病情进展。虽然免疫耐药机制还在研究阶段，但我们在现有的医疗条件下，也可以通过更换免疫治疗方案，达到柳暗花明又一村的效果！
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一
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O耐药，换K再次敏感
初诊，维莫非尼治疗，出现严重不良反应
一名76岁白人男性患者在确诊结节性黑素瘤后，于2013年12月26日进行局部切除和淋巴结清扫术。然而在2014年1月，患者CT复查发现右颈部出现2个增大的淋巴结，基因检测结果显示为BRAF V00E 突变，因此在2月13日，患者开始接受维莫非尼治疗。用药10天后，患者因严重的不良反应入院治疗，出现发热，高血压，虚弱，黄斑丘疹，心动过速110bpm，全血细胞减少，急性肾损伤等不良反应，经对症治疗后缓解。
曲美替尼联合达拉非尼耐药，ipilimumab耐药，nivolumab耐药
随后治疗方案改为曲美替尼(2mg / d)联合达拉非尼(150mg / d)。治疗中途患者还进行了同步放疗，随后继续曲美替尼联合达拉非尼治疗，抗肿瘤反应良好。然而在2014年12月，颈部黑色素瘤复发。2015年2月治疗方案更改为ipilimumab (3mg/kg / 3周)，注射4次后，CT复查结果显示右侧颈部出现2个新的高代谢灶，病情继续进展。2015年5月患者开始进行nivolumab (3 mg/kg / 2周)治疗，9个周期后CT结果显示，肺转移灶减少，但脾脏出现多个转移灶，肺门和纵隔淋巴结转移依旧存在。
pembrolizumab治疗，大部分肿瘤消失，长期稳定
经免疫组化发现，脾脏转移的黑色素瘤细胞PD-L1表达为40%，,2015年10月再次更改治疗方案为每3周200mg的pembrolizumab治疗。经过8个周期的pembrolizumab治疗后，患者双腿出现非特异性疼痛，行动能力下降。医生分析不能判断患者的症状是否与酗酒诱发的酒精性神经病有关，因此继续K药治疗，并密切监测症状。治疗过程中CT复查发现肺门、纵隔淋巴结转移灶和脾脏转移灶均缓慢消退，肿瘤大小从3.5cm下降到2.7cm再下降到1.5cm，肺部转移灶已然完全消失，K药治疗5个月后，大部分脾脏转移灶消退。截至2018年7月，患者以及接受pembrolizumab治疗33个月，抗肿瘤疗效和耐受性均良好，计划最后再进行射频消融治疗。
思考
虽然没有更换O/K药的试验数据，但是基于患者肿瘤组织PDL1：40%的表达，研究者将治疗方案更换为K药的免疫治疗，可以作为大家O药耐药后的一点参考。
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二
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O耐药，联I逆转病情
患者1
一名45岁男性患者确诊为皮肤黑色素瘤，3个月后，复查发现多发性骨转移和皮下转移，因此开始O药治疗(3 mg/kg Q2W)同时针对骨转移进行地诺单抗治疗和放疗。然而经过4次的O药注射后，患者出现疼痛加重、呼吸困难、出汗和全身无力。CT检查显示，肺、肝出现多个新的转移灶，骨转移进一步加剧。因此患者开始进行ipilimumab (3 mg/kg) 联合nivolumab (1 mg/kg) 治疗,3周一次。
患者2
一名33岁女性在确诊结节性黑色素瘤的21个月后，发现淋巴结转移，随即进行淋巴结清扫术，术后开始放疗和干扰素的辅助治疗。3个月后，患者的肺和肝出现多处转移。因此患者决定使用nivolumab治疗(3 mg/kg Q2W)，治疗4次后，患者体感上表现为进行性呼吸困难、背痛和全身虚弱加重，CT上也表明了肺、肝和骨的多处转移灶，病情恶化。随后患者的治疗方案调整为ipilimumab (3 mg/kg) + nivolumab (1 mg/kg)并唑来膦酸治疗。
2名患者Nivolumab耐药后，ipilimumab + nivolumab治疗，病情均部分缓解
这2例患者虽然在ipilimumab + nivolumab的治疗初期，症状仍在恶化，乳酸脱氢酶(LDH)、S100钙结合蛋白B (S100B)和c反应蛋白(CRP)持续升高。但是当患者1接受了2次联合用药、患者2接受了3次联合用药后，这些实验室指标迅速下降到正常范围，同时嗜酸性粒细胞和淋巴细胞的比值增加。两位患者的症状也都有了迅速的缓解，呼吸困难、虚弱和疼痛在几天内完全消失!俩位患者做完4次的免疫联合治疗后，病情已然部分缓解，随后两位患者继续接受nivolumab单药的维持治疗，目前病情持续缓解超过12个月。
思考
1.这两名患者一线免疫单药治疗失败后，考虑到没有靶向基因突变，因此继续进行免疫联合治疗，相同处境的患者可以作为参考
2.非常有趣的是，这两名患者的实验室指标变化很相似，一线治疗失败后，LDH、S100B、CRP上升；二线免疫联合治疗后，LDH、S100B、CRP迅速下降，嗜酸性粒细胞和淋巴细胞的比值增加。由此可见，上述的指标或可作为免疫疗效预测的替代指标。
3. 基于CTLA-4和PD-1抑制剂的联合作用可能依赖于抗CTLA-4介导的对T细胞的动员作用从而发挥PD-1 / PD-L1抑制上调T细胞功能效应，PD-1单药耐药后，尝试PD-1联合CTLA-4不失为一种可行的治疗方案。
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三
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肺癌双药（O+I）联合控制难治脑转
初诊
2017年5月，一名30年烟龄的47岁男子因上肢力量丧失，无法进行简单工作入院就诊。脑部MRI检查显示，左侧颞叶出现病灶，CT显示右肺上叶、纵隔淋巴结、气管后区、右上气管旁区域和肝部均发现病灶。病理活检确诊为非小细胞肺癌，EGFR阴性，ALK无重排，PD-L1 < 1%。患者开始进行脑部立体定向放疗来治疗脑转移灶。
nivolumab联合ipilimumab
2017年7月患者入组临床试验(CA209-817)，接受nivolumab联合ipilimumab的治疗，在第一次治疗的一周后，患者出现构音困难、失语和右侧偏瘫的症状，脑部MRI显示病灶已经增大到16.8 × 15.1 mm。随即患者开始每8小时注射地塞米松，一周后，观察到症状明显改善，医生们判断大脑病灶假性进展是一种可能性，因此继续进行免疫治疗。6周后，患者脑病灶显著缩小，周围水肿改善降低。
思考
1.不仅仅是本案例，越来越多的证据表明，免疫治疗可以跨越血脑屏障，在脑转移的治疗中发挥重要作用。
2.对于非小细胞肺癌的脑转移病灶假性进展，鲜有数据报道，本案例提醒了我们遇到这种情况的另一种治疗思路，因为假性进展的正确判断对于患者的预后有着非常重要的影响，如果判断正确，就能采用最佳的治疗方案。
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四
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展望
临床医生和广大患友在遇到免疫耐药时，通常穷思极想，根据患者个人特点制定最佳的后续治疗方案。但是，更重要的担子在广大医药科研人员的肩头。深入探讨PD-１抗体的耐药机制，采取合适手段规避耐药现象的发生，降低耐药现象发生频率，消除耐药的不良影响等，未来的道路阻且长，不过我们坚信终会有研究突破的一天。
参考文献：
1.Lung brain metastasis pseudoprogression after nivolumab and ipilimumab combination treatment
2. Nivolumab to pembrolizumab switch induced a durable melanoma response
3. Fulminant response to combined checkpoint inhibition with ipilimumab plus nivolumab after failure of nivolumab monotherapy in metastatic melanoma
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