纪念斯隆凯特琳癌症中心的三位专家谈卵巢癌治疗的现状和未来!

Britta Weigelt

纪念斯隆凯特琳癌症中心妇科DMT研究实验室主任

Q:卵巢癌患者需要做基因检测吗?

Weigelt:约90%的卵巢癌为上皮性卵巢癌,70%的上皮性卵巢癌都是高级别浆液型卵巢癌。这有两大特点:一是TP53的体细胞突变,以及罕见的BRCA1 / 2,RB1和NF1的体细胞突变。 二是同源重组DNA修复途径中的缺陷。

一旦确诊为卵巢癌,特别是高级别浆液型卵巢癌,需要检测BRAC1/2基因的胚系和体系突变,根据国际指南,建议对每位非粘液性上皮性卵巢癌患者进行BRCA基因检测(NCCN 2018v1),不仅有助于患者的预后判断、个体化治疗方案制定、其他肿瘤风险识别,还可帮助家庭成员获知自身癌症风险,对高危个体采取个体化预防措施。

目前FDA批准的应用于卵巢癌治疗的PARP抑制剂有奥拉帕尼(Olaparib)、瑞卡帕尼(Rucaparib)和尼拉帕尼(Niraparib)。奥拉帕尼获批治疗携带BRCA胚系有害突变的经过三线及以上化疗的晚期卵巢癌,瑞卡帕尼获批治疗携带BRCA胚系或体细胞突变的经过二线及以上化疗的晚期卵巢癌,尼拉帕尼获批用于复发性上皮性卵巢癌的维持治疗。

Q:除了BRCA检测,卵巢癌患者是否需要检查免疫疗效预测指标?

Weigelt:除了BRAC检测外,还有就是检查是否有MSI-H/dMMR。dMMR途径中包含的主要蛋白质MLH1,MSH2,MSH6和PMS2。 如果在这些基因之一中发生体细胞或种系突变或产生表观遗传沉默,则DNA错配不会得到纠正,导致突变率和微卫星不稳定性(MSI)增加。

患有dMMR突变的女性患有卵巢癌和Lynch综合征的风险为10%至12%,而总体人群的比例为1.6%。dMMR / MSI-H肿瘤不仅指示风险,而且是预测免疫疗法的标记物。 2017年5月,FDA批准PD-1抑制剂pembrolizumab(Keytruda)用于治疗无法切除或转移的dMMR / MSI-H实体肿瘤的成人和儿童患者,成为第一个不分癌种进行治疗的药物。

Dmitriy Zamarin

纪念斯隆凯特琳癌症中心医学肿瘤学家

Q:请分析下晚期卵巢癌免疫治疗的前景

Zamarin:大多数免疫研究针对铂耐药的晚期卵巢癌患者,但到目前为止,PD-1/PD-L1的单药有效率只有9%-10%。目前最自然和最容易达到的组合就是联合化疗。虽然报道了一些阴性结果,如avelumab联合阿霉素,avelumab联合卡铂/紫杉醇。但这并不意味着免疫联合化疗的失败,我们需要更换其他的联合方案。比如最新报道的K药+贝伐单抗+环磷酰胺治疗铂耐药卵巢癌,疾病总控制率达到95%,总缓解率达到40%!并且超过77%的患者的肿瘤大小比基线有所下降。

Q:肿瘤抗原疫苗的前景如何?

Zamarin:肿瘤抗原疫苗是指给患者注射一种疫苗,激活患者的免疫反应,与肿瘤发生交叉反应。在妇科癌症中已经探索了多种策略,如肽疫苗或全蛋白疫苗,主要针对卵巢癌中过表达的抗原,如NY-ESO-1。然而单药治疗没有疗效,疫苗联合免疫检查点抑制剂是否有效一直是一个疑问,目前相关试验正在开展之中。至于最好的疫苗是什么,我们还不知道,希望随着新疫苗(如新抗原疫苗)的出现,我们可以看到一些疗效。

Q:卵巢癌免疫治疗距离获批还有多远?

Zamarin:我不知道有哪家公司向FDA提交了申请批准的消息,迄今为止报道的最大的研究是pembrolizumab的KEYNOTE-100研究,这项研究纳入了300多名患者,在未被筛选的患者群体中,有效率为9%-10%,我们可能需要联合治疗来提高疗效。

Paul Sabbatini

纪念斯隆凯特琳癌症中心副主任医师

Q:这些年来卵巢癌的一线治疗是如何演变的?

Sabbatini:这些年,我们研究了几种不同的治疗方案,包括腹腔灌注化疗(IP)、抗血管疗法、改变一线化疗的剂量等。基于几项随机研究,我们发现腹腔化疗似乎没有优势。在日本的GOG3016研究中,周方案化疗更能获益,但在随后的GOG262研究中,这种获益似乎要小一些。在ICON8研究中,周方案治疗比3周一次化疗似乎没有优势。提示我们,可以选择周方案化疗/3周化疗联合其他治疗。

Q:抗血管治疗方面有什么探索?

Sabbatini: 在卵巢癌中,抗血管的研究一直是一个有趣的课题。贝伐单抗已经在欧洲被批准作为一线治疗,最近被FDA批准。对于所有的患者来说,贝伐单抗提供了大约4个月的无进展生存优势。对于不适合手术切除、伴发腹水的Ⅳ期患者,贝伐单抗更能带来生存期的优势。当然,贝伐单抗在后线治疗也是有疗效的。

Q:您能详细说明目前的研究计划吗?

Sabbatini: 相对于3周一次的剂量,我们都希望周方案化疗的疗效更好。从日本的研究来看,似乎是朝这个方向发展的。现在我们需要在周方案化疗的基础上添加药物,需要最低毒性的联合方案。目前正在进行周方案化疗联合PARP抑制剂或联合PD-1的临床试验,试验结果将在几年内公布。

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