纪念斯隆凯特琳癌症中心的三位专家谈卵巢癌治疗的现状和未来！

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Britta Weigelt

纪念斯隆凯特琳癌症中心妇科DMT研究实验室主任

Q：卵巢癌患者需要做基因检测吗？

Weigelt：约90%的卵巢癌为上皮性卵巢癌，70%的上皮性卵巢癌都是高级别浆液型卵巢癌。这有两大特点：一是TP53的体细胞突变，以及罕见的BRCA1 / 2，RB1和NF1的体细胞突变。 二是同源重组DNA修复途径中的缺陷。

一旦确诊为卵巢癌，特别是高级别浆液型卵巢癌，需要检测BRAC1/2基因的胚系和体系突变，根据国际指南，建议对每位非粘液性上皮性卵巢癌患者进行BRCA基因检测（NCCN 2018v1），不仅有助于患者的预后判断、个体化治疗方案制定、其他肿瘤风险识别，还可帮助家庭成员获知自身癌症风险，对高危个体采取个体化预防措施。

目前FDA批准的应用于卵巢癌治疗的PARP抑制剂有奥拉帕尼（Olaparib）、瑞卡帕尼（Rucaparib）和尼拉帕尼（Niraparib）。奥拉帕尼获批治疗携带BRCA胚系有害突变的经过三线及以上化疗的晚期卵巢癌，瑞卡帕尼获批治疗携带BRCA胚系或体细胞突变的经过二线及以上化疗的晚期卵巢癌，尼拉帕尼获批用于复发性上皮性卵巢癌的维持治疗。

Q：除了BRCA检测，卵巢癌患者是否需要检查免疫疗效预测指标？

Weigelt：除了BRAC检测外，还有就是检查是否有MSI-H/dMMR。dMMR途径中包含的主要蛋白质MLH1，MSH2，MSH6和PMS2。 如果在这些基因之一中发生体细胞或种系突变或产生表观遗传沉默，则DNA错配不会得到纠正，导致突变率和微卫星不稳定性（MSI）增加。

患有dMMR突变的女性患有卵巢癌和Lynch综合征的风险为10％至12％，而总体人群的比例为1.6％。dMMR / MSI-H肿瘤不仅指示风险，而且是预测免疫疗法的标记物。 2017年5月，FDA批准PD-1抑制剂pembrolizumab（Keytruda）用于治疗无法切除或转移的dMMR / MSI-H实体肿瘤的成人和儿童患者，成为第一个不分癌种进行治疗的药物。

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Dmitriy Zamarin

纪念斯隆凯特琳癌症中心医学肿瘤学家

Q：请分析下晚期卵巢癌免疫治疗的前景

Zamarin:大多数免疫研究针对铂耐药的晚期卵巢癌患者，但到目前为止，PD-1/PD-L1的单药有效率只有9%-10%。目前最自然和最容易达到的组合就是联合化疗。虽然报道了一些阴性结果，如avelumab联合阿霉素，avelumab联合卡铂/紫杉醇。但这并不意味着免疫联合化疗的失败，我们需要更换其他的联合方案。比如最新报道的K药+贝伐单抗+环磷酰胺治疗铂耐药卵巢癌，疾病总控制率达到95%，总缓解率达到40%！并且超过77%的患者的肿瘤大小比基线有所下降。

Q：肿瘤抗原疫苗的前景如何？

Zamarin:肿瘤抗原疫苗是指给患者注射一种疫苗，激活患者的免疫反应，与肿瘤发生交叉反应。在妇科癌症中已经探索了多种策略，如肽疫苗或全蛋白疫苗，主要针对卵巢癌中过表达的抗原，如NY-ESO-1。然而单药治疗没有疗效，疫苗联合免疫检查点抑制剂是否有效一直是一个疑问，目前相关试验正在开展之中。至于最好的疫苗是什么，我们还不知道，希望随着新疫苗（如新抗原疫苗）的出现，我们可以看到一些疗效。

Q：卵巢癌免疫治疗距离获批还有多远？

Zamarin:我不知道有哪家公司向FDA提交了申请批准的消息，迄今为止报道的最大的研究是pembrolizumab的KEYNOTE-100研究，这项研究纳入了300多名患者，在未被筛选的患者群体中，有效率为9%-10%，我们可能需要联合治疗来提高疗效。

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Paul Sabbatini

纪念斯隆凯特琳癌症中心副主任医师

Q：这些年来卵巢癌的一线治疗是如何演变的？

Sabbatini:这些年，我们研究了几种不同的治疗方案，包括腹腔灌注化疗（IP）、抗血管疗法、改变一线化疗的剂量等。基于几项随机研究，我们发现腹腔化疗似乎没有优势。在日本的GOG3016研究中，周方案化疗更能获益，但在随后的GOG262研究中，这种获益似乎要小一些。在ICON8研究中，周方案治疗比3周一次化疗似乎没有优势。提示我们，可以选择周方案化疗/3周化疗联合其他治疗。

Q：抗血管治疗方面有什么探索？

Sabbatini: 在卵巢癌中，抗血管的研究一直是一个有趣的课题。贝伐单抗已经在欧洲被批准作为一线治疗，最近被FDA批准。对于所有的患者来说，贝伐单抗提供了大约4个月的无进展生存优势。对于不适合手术切除、伴发腹水的Ⅳ期患者，贝伐单抗更能带来生存期的优势。当然，贝伐单抗在后线治疗也是有疗效的。

Q：您能详细说明目前的研究计划吗？

Sabbatini: 相对于3周一次的剂量，我们都希望周方案化疗的疗效更好。从日本的研究来看，似乎是朝这个方向发展的。现在我们需要在周方案化疗的基础上添加药物，需要最低毒性的联合方案。目前正在进行周方案化疗联合PARP抑制剂或联合PD-1的临床试验，试验结果将在几年内公布。

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