DNA修复新靶点-ATR，多癌肿初露锋芒
众所周知，PARP抑制剂通过抑制DNA损伤修复达到杀伤肿瘤细胞的效果。但是DNA损伤修复蛋白不止PARP一种。近日，外网报道了一种全新的靶点：ATR，也是一种DNA修复蛋白，对应的ATR抑制剂在各个癌肿的疗效已有数据支持，小编带领大家一睹ATR抑制剂的风采。
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ATR抑制剂作用机制
内源性（DNA双链断裂）和外源性（紫外线辐射和化学毒性等）的因素，引起细胞DNA的损伤，为了维持基因组的完整性，细胞进化出DNA损伤应答机制DDR（DNA damage response）可以检测DNA损伤并修复，与细胞周期的检查点相互作用以控制细胞增殖。
DDR的核心激酶是3种结构独特的丝氨酸/苏氨酸激酶成分的中枢调控因子：共济失调性毛细血管扩张突变蛋白（ATM）、Rad3相关蛋白ATR、DNA依赖性蛋白激酶(DNA-PK)。ATM和DNA-PK主要在双链断裂修复中被激活；而ATR主要在单链断裂修复中被激活。 DNA损伤累积并阻碍DNA复制的过程就会发生RS，在RS下，DNA链的损伤可导致复制减慢或停止，如果损坏未修复可能会崩溃，导致细胞死亡，ATR在协调RS中起着至关重要的作用。
复制蛋白A（RPA）在损伤位点与单链DNA结合，所得复合物结合可引发ATR募集到DNA损伤位点。当ATR被复制蛋白A（RPA）激活后，会磷酸化CHK1，后者又磷酸化CDC25A，最终通过抑制周期蛋白依赖性激酶（CDK）的活性介导G2～M期和S期检测点的活化，来减少RS并触发适当的DNA修复途径。而ATR抑制剂可以干扰DNA修复，这样癌细胞的DNA就有可能产生一堆错误而且得不到修复，然后凋亡。正常细胞有很多蛋白质负责DNA修复（比如MMR相关的就有4个，MSH2、MSH6、MLH1、PMS2；此外，BRCA以及POLE等蛋白），单独阻断ATR，并不会对DNA修复有影响 。
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ATR抑制剂在多癌肿，初露锋芒
ATR小分子抑制剂在临床开发了好几年，尽管不断有新型药物出现，但有2个重要的ATR抑制剂必须要了解一下。 目前Merck的M6620和AstraZeneca的AZD6738正在不同类型的肿瘤中开展多个临床试验。ATR抑制剂是既PARP抑制剂之后，又一类治疗肿瘤的靶向药。
(1)M6620在实体瘤的试验，初见成效
M6620是的是第一个进入临床开发的ATR抑制剂。2016年，英国的一项研究得出了第一阶段临床试验的初步数据，17例患者接受M6620单药治疗，17例患者接受M6620+卡铂治疗。单药治疗组中，1例ATM蛋白缺失的结直肠癌患者持续20个月以上的CR，5例患者SD。联合治疗组中，1例BRAC1突变、铂耐药的患者持续6个月的PR，1例PARP抑制剂耐药、TP53突变的卵巢癌患者和5例患者SD。
一项正在进行的试验，正在评估M6620联合化疗治疗实体瘤的疗效，招募的患者包括：结直肠癌、非小细胞肺癌、乳腺癌、胰腺癌等。分析了50例患者的疗效，其中乳腺癌、神经内分泌胰腺癌、非小细胞肺癌和原发癌未知的4例患者疗效最佳，为PR。
在另一项实体瘤试验中，M6620联合顺铂治疗28例实体瘤患者，4例患者PR，包括铂耐药/难治性间皮瘤、卵巢癌和三阴乳腺癌。
(2)M6620联合顺铂治疗三阴乳腺癌，ORR38.9%
在一项M6620联合顺铂治疗转移性三阴乳腺癌的剂量扩展试验中，招募了35例患者，18例为BRCA1/2野生型，结果显示，ORR为38.9%，最长的缓解持续时间为183天。
AZD6738联合卡铂，初显成效
阿斯利康正在开发ceralasertib（AZD6738），这是第一种口服ATR抑制剂。 早期临床试验数据表明，与化疗药和其他DNA损伤药物相结合，多在种癌症类型中具有抗肿瘤活性。
该试验纳入36例实体瘤患者，AZD6738的剂量范围为20至60mg，每天一次或两次，使用第2至17天联合卡铂。 有3例患者呈现PR，分别为宫颈癌，ATM丢失CRC和ATM突变卵巢癌患者。 最常见的不良反应包括血小板减少症，中性粒细胞减少症和贫血症。
(3)AZD6738联合奥拉帕利，ORR为13%
2018年美国癌症研究协会年会公布了ATR抑制剂AZD6738联合奥拉帕利的I期研究初步结果。该研究纳入了45例晚期实体肿瘤患者（乳腺癌、卵巢癌、前列腺癌、胰腺癌、壶腹癌）。该药物在10个剂量组中进行评估，每天60mg，每天两次240mg，持续5到14天，联合奥拉帕尼，每天两次，每次100至300mg， 持续输液。
结果显示1例患者CR，5例PR。3例乳腺癌患者中有1例患者为未经证实PR，血小板减少症和中性粒细胞减少症是剂量限制性毒性（DLTs），3级或更高级别的TRAE包括贫血，疲劳和食欲减退。
(4)AZD6738联合PD-L1单抗Durvalumab，达到CR
25例患者纳入AZD6738联合Durvalumab的临床试验，分为5个队列。分别为durvalumab单药的周疗或者2周一次，剂量为1500 mg，以及durvalumab联合AZD6738，剂量为80至240 mg 每日一次或两次，持续1周（第22-28天）或第2周（第15-28天）。
结果显示1例患者CR，2例患者PR，以及3例患者（NSCLC和头颈鳞癌患者）未经证实的PR。ORR与PD-L1表达状态无关。 TRAE包括1例3级贫血，并且有1例DLT的血小板减少症。
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展望
下面展示了目前M6620、AZD6738在临床开展的试验
虽然大多数临床试验都侧重于联合治疗，但正在进行的研究试图通过生物标志物或通过在DDR背景下对ATR通路的更好理解，为ATR抑制剂单药治疗提供潜在的道路。
Reference：
https://www.onclive.com/publications/Oncology-live/2019/vol-20-no-8/atr-inhibitors-offer-new-line-of-attack-on-dna-repair-network