柳叶刀刊文！PDL1单抗Durvalumab肺癌三线数据出炉，EGFR/ALK阳性患者也显疗效！
近日，来自阿斯利康的PDL1单抗durvalumab针对三线之后治疗晚期非小细胞肺癌的II期临床试验ATLANTIC研究结果在柳叶刀发表，在一如既往验证免疫检查点治疗在NSCLC后线的治疗价值外，试验分组更趋于细致化，按基因阴阳性进行初始分组，对大家颇感兴趣的EGFR/ALK驱动基因阳性的肺癌患者的后线免疫治疗疗效进行首次独立分析，结果让人眼前一亮！
药物简要介绍
阿斯利康的PDL1单抗药物IMFINZI（Durvalumab）上市较晚，但2017年一经上市迅速蹿红，成为名副其实的“免疫治疗新秀”。这得益于药物获得的首个肺癌适应症，2018.2.16，Durvalumab以PACIFIC研究结果获得FDA批准用于含铂同步放化疗后未进展的不可手术的III期患者，成为III期不可切除非小细胞肺癌治疗领域上市的首个免疫肿瘤药品。在PACIFIC研究中，相较安慰剂组，IMFINZI将中位PFS提高11.2个月，将此类患者的疾病进展或死亡风险降低了48%。这也将改变未来的肺癌临床实践。
ATLANTIC研究
此次公布的ATLANTIC研究是着眼于晚期非小细胞肺癌的三线之后治疗的开放性II单臂试验，研究基于亚洲、欧洲和北美139个研究中心共入组444例患者。
试验设计
A
入组患者要求
既往至少接受两次系统治疗（包含一次含铂化疗）复发或进展的IIIB或IV期非小细胞肺癌患者。对于EGFR/ALK阳性患者必须在含铂化疗前或后进行过TKI靶向治疗耐药。ECOG评分0-1分，具备基本的器官功能。对于病理类型混合小细胞的成分及之前使用过PD1单抗类患者排除在外。
B
治疗计划
所有患者接受Durvalumab（10mg/kg,每2周1次）静脉用药，直至疾病进展或出现不可耐受毒副反应或治疗达到12个月。
C
分组情况
所有患者人群按照EGFR/ALK突变情况及PDL1表达情况共分为三组。
⚫队列1： EGFR/ALK突变阳性患者群（n=111），按PDL1表达＜25%及≥25%下分两组
⚫队列2：EGFR/ALK基因突变阴性患者群（n=265），按PDL1表达＜25%及≥25%下分两组
⚫ 队列3：EGFR/ALK突变阴性，PD-L1表达≥90%患者群（n=68）。
（EGFR/ALK未知患者纳入阴性患者群；PDL1检测抗体采用SP263。）
试验结果
A
总体有效率
驱动基因阳性的队列1中，PDL1＜25%的28例有效率ORR为3.6%，PDL1≥25%的74例患者的ORR为12.2%。
驱动基因阴性的队列2中, PDL1＜25%93例有效率ORR为7.5%，PDL1≥25%的146例患者的ORR为16.4%
驱动基因阴性、PDL1高表达90%以上的队列3中，68例有效率ORR为30.9%。
单从有效率观察：基因阴性、PDL1高表达＞基因阴性、PDL1中表达＞基因阳性、PDL1中表达＞基因阴性、PDL1低表达＞基因阳性、PDL1低表达。印证了驱动基因与PDL1对免疫疗效的影响。
但最值得关注的就是对于基因阳性、PDL1中表达的患者群依然能保持12.2%的三线有效率，这提醒临床对于驱动基因阳性患者，如果严格筛选PDL1中高表达的患者群依然能从免疫中获益。
B
PFS及OS
中位无进展生存时间PFS方面，依然不是免疫治疗的优势，在后线治疗上表现得更明显。在总生存方面，依然表现出PDL1表达的依赖性。在各组中，PDL1表达高的组别OS更长。值得注意的是，驱动基因阳性的队列1的组别对比中（左下），PDL1中表达的总生存曲线随时间延长与PDL1低表达的分离得越来越明显，该组的患者OS在总生存时间上也在各组中保持优势，这与ORR相呼应，也再次证实驱动基因阳性的患者，在PDL1中高表达的情况下还是可以能从免疫治疗中获益。
C
安全性方面
毒副反应与其他PD1类似，安全可控。严重不良反应率保持在个位数。最常见的不良事件是肺炎、腹泻、输注相关反应、转氨酶升高和呕吐。
试验结论
1
Durvaluamb三线之后治疗晚期NSCLC，安全可靠，与其他免疫药物耐受性一致。
2
疗效率方面，EGFR/ALK阴性患者接受Durvalumab有效率高于EGFR/ALK阳性的患者人群。
3
令人鼓舞的是，在EGFR/ALK阳性PDL1表达≥25%的患者群中接受Durvalumab治疗后仍有一定的有效率（12.2%），这一点支持我们进一步进行驱动基因阳性患者人群的免疫治疗试验。
参考：
Durvalumab as third-line or later treatment for advanced non-small-cell lung cancer (ATLANTIC): an open-label,single-arm, phase 2 study。