陆舜教授新发JTO个案：生存期五年，奥希替尼耐药后C797S反式突变国内治疗成功案例报道
靶向耐药处理是临床急需处理难题，其中三代EGFR-TKI奥希替尼耐药后目前尚无第四代药可以用，下一步如何诊治便成关注焦点。近年发现，C797S继发突变是奥希替尼耐药后一大原因，按照其结构的不同又可分为顺式和反式，解决方案有所不同。今天，小编给大家分享陆舜教授团队在JTO杂志上新发的奥希替尼国内C797S反式突变治疗案例，再给大家理清C797S与奥希替尼耐药的不解之缘。
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案例展示
1.晚期肺腺癌EGFR19Del，先一代TKI，再化疗后序贯奥希替尼维持近三年
一42岁女性患者，确诊为晚期肺腺癌伴骨和脑转移。基因检测发现EGFR19Del阳性，于2014年2月开始用一代EGFR-TKI厄洛替尼（特罗凯）治疗。同年12月耐药后用化疗。2015年10月，疾病再次进展，组织石蜡切片（FFPE）NGS测得19Del及T790M继发突变，遂用三代TKI奥希替尼治疗，服用了将近三年。
患者的前期治疗为一线用1代TKI，2线用化疗及3线奥希替尼（可能是因为当时奥希替尼不可及，所以穿插了化疗），三代TKI的疗效卓越，在3线仍然可以达到2年半的PFS（无进展生存期）。
2.奥希替尼进展发现C797S反式突变，1代TKI联3代，加用贝伐单抗PFS达到8个月
2018年4月疾病进展，组织及血液cfDNA的NGS检测都发现19Del、T790M及C797S三突变同时存在，其中T790M及C797S的结构为反式（trans）。患者开始用一代TKI吉非替尼（250mg qd）联合三代TKI奥希替尼（80mg qd）的治疗方式，两个月后因不耐受吉非替尼而换用厄洛替尼（150mg qd）联合奥希替尼（80mg qd）。此外，在1代联3代的同时也加上贝伐单抗7.5mg/kg/3周每次。患者在接受TKI联合治疗后咳嗽及呼吸困难的症状明显缓解，影像学评估肺部病灶也达到了PR（部分缓解），并且出现肺泡间隔变薄及胸水减少。联合治疗4个月后，液体活检只检测到19Del阳性。
奥希替尼耐药后，继发C797S反式突变，因临床前研究得出1代+3代TKI可以克服反式结构，加上既往已经有成功案例报道，患者遂用1代+3代克服耐药，同时加上贝伐单抗（抗血管生成药），旨在改变肿瘤血管生理学特征，增加肿瘤内药物的摄取量，提高疗效。果然，三药联合成功将奥希替尼耐药后的PFS达到了8个月史上最长。
上图为患者出现C797S反式突变后，使用1代联合3代TKI治疗过程的CT结果
3.再次进展，转为C797S顺式突变，治疗该如何决策？
不过，在联合治疗8个月后，患者因胸痛及呼吸困难再次就诊，CT发现肺部病灶增大，肺结节及胸腔积液增多，疾病进展。胸水及血浆的NGS检测都显示T790M及C797S再次出现，19Del仍在，此次T790M及C797S的结构为顺式（cis）。截至案例书写时尚未进行下一步治疗。
1代联3代TKI耐药后，患者的C797S从之前的反式变成顺式结构，此时1代+3代无效，提示C797S顺式突变可能是双TKI治疗的继发耐药突变机制。截至文章书写，患者生存时间已接近五年，并且很有可能超过。对于C797S顺式突变，文中虽未报道后续治疗，但是已经有临床前研究及案例报道支持可用布加替尼联合西妥昔单抗治疗。
上图为整合基因组游览器（IGV）显示了T790M及C797S的基因结构解读；图A及B分别为1代联合3代治疗前后的反式及顺式结构。
上图为患者从起始治疗至2018年12月的整个治疗过程
案例小结：PFS及生存时间史上最长，加用贝伐单抗或是原因之一
①本案例为目前为止奥希替尼耐药后出现C797S反式突变，用1代+3代治疗达到最长PFS（8个月）的临床个案报道。既往小编写的吴一龙教授发表的国内C797S反式个案，耐药后PFS只有3个月，详细可见以下链接。
而另一篇国外报道的类似案例，PFS也只有1个月。
上图为国外奥希替尼耐药后C797S反式突变个案治疗过程
这三个C797S反式耐药突变案例相比，可以发现加用贝伐单抗可能是造成PFS更长的原因。其实，贝伐单抗+EGFR靶向药的组合并不陌生，在NEJ026研究中就有报道，厄洛替尼联合贝伐单抗可以将PFS从1年延长到20个月左右。
②本案例患者的总生存时间还没达到，目前已经将近五年，与另两个案例相比，可说翻倍（3.7年及2年半）。当然，这跟患者对奥希替尼的疗效较好也有关系。不过，多次耐药后，患者最后又出现了C797S顺式突变。何以C797S在奥希替尼耐药后反复出现？结构怎么还不一样？顺式突变到底怎么办？以下小编详细道来。
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C797S耐药突变与T790M、奥希替尼的不解之缘
1.继发C797S突变为奥希替尼耐药后主要机制，但奥希替尼一线/二线耐药后的C797S出现结构大有不同
奥希替尼目前惯用在二线（一代耐药后T790M突变使用），耐药后有15%的患者出现功法的C797X突变，即在T790M存在情况下出现C797S的突变（数据来源于2018ESMO报道的AURA3研究），且均为顺式突变。上述案例中的反式突变出现几率较少。
另外，奥希替尼还可以用在一线，研究同样发现，耐药后也会出现C797S这个位点突变，占7%。但是这里的突变不是共发突变，也就是不会存在T790M，只是单纯的C797S的单发突变。
因此，无论一线或二线用奥希替尼，耐药后都会出现C797S突变。但是突变“意思”大不同，一个与T790M共发，一个单发。
注：
①C797S顺式（cis）为C797S与T790M突变同时出现，并且两者位于同一等位基因上；
②C797S反式（trans）为C797S与T790M突变同时出现，但两者位于不同的等位基因上；
③C797S单突变为出现C797S突变，不伴有T790M突变。
那处理上有什么不同？
2.顺式、反式、单发，三种C797S类型的应对方案不同
①C797S单突变见于奥希替尼一线耐药，可用一代克服，即三代耐药后序贯1代
C797S单突变仅出现在奥希替尼一线耐药后。在FLAURA研究的91例患者中，EGFR-C797X突变7%（主要为C797S），为主要的耐药机制之一。
对于这种单突变，患者可以使用一代靶药治疗，临床也有个案报道：
78岁女性患者，晚期肺腺癌，EGFR19del，服用阿法替尼，部分缓解（PR），30个月后耐药。检测发现T790M突变，用奥希替尼，7个月后疾病进展，基因检测发现C797S阳性、19del阳性、T790M无突变。基于无T790M突变，患者再次挑战1代吉非替尼（250mg/天），一周后症状缓解，之后CT检查达到部分缓解。
图A为阿法替尼治疗前后对比，图B为奥希替尼治疗前后对比，图C为吉非替尼治疗前后对比。
不知道患者使用完阿法替尼后，会不会继发出现T790M，这样再序贯三代，治疗就会变得很有意思了。另外，从耐药机制看，奥希替尼一线用耐药机制较简单，可用回一代，还有机会用回三代
②C797S顺式结构，布加替尼起关键作用
奥希替尼在≥2线用更常见的是C797S与T790M共发突变，要明确区分顺式和反式。两种方式的治疗策略完全不同。
Brigatinib（布加替尼）可以通过与ATP竞争结合EGFR激酶区而发挥作用，不受T790M或者C797S空间位阻影响。近期试验表明，布加替尼联合EGFR-TKI可以克服出现T790M及顺式C797S突变的三代TKI耐药情况。之前有报道过成功案例，有兴趣可以点下方链接查看。
③C797S反式突变处理已在文章第一个案例中说明，这里不再赘述。
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总结
目前NCCN肺癌指南尚无奥希替尼耐药后的针对性治疗方法，不过已经有不少的临床前及个案报道正在探索。对于继发C797S顺式，反式或单发突变的患者，分别可以用布加替尼+西妥昔单抗，1代+3代TKI或1代TKI治疗。另外，本案例也给大家完美展示了如何有效的延长PFS，可以考虑联合贝伐单抗。
最后，奥希替尼耐药的后续治疗及机制变化复杂，本案例及吴一龙教授的案例在C797S反式突变经过治疗后，最终又出现顺式治疗，非常神奇。肿瘤治疗研究迅速，希望不久后能研发出最佳的序贯用药模式，克服无数的耐药后用药难题。
参考文献：
1. Yi-Long Wu et al.Brief Report: Lung adenocarcinoma harboring EGFR T790M and in trans C797Sresponds to combination therapy of first and third generation EGFR-TKIs and shiftsallelic configuration at resistant.2017
2. Yi-Long Wu et al.Re-emerging C797S In Trans and Rechallenge of Osimertinib With Erlotinib.2019.
3. Surein Arulananda et al. Combination osimertinib and gefitinib in C797S and T790M EGFR mutated non-smallcell lung cancer.2017
4. Shun Lu et al. Durable clinical response of lung adenocarcinoma harboring EGFR 19Del/T790M/itrans-C797S to combination therapy of first- and third-generation EGFR TKIs.2019