肺癌一线新突破!O+Y双免疫联合获得阳性结果,敲动肺癌无基因突变人群无化疗时代!

肺癌一线迎来免疫双强组合重磅进展!

昨日,百时美施贵宝(BMS)官网重磅发文,CheckMate227研究的1a部分达到了主要研究终点OS(总生存期)。相比化疗,O药+伊匹单抗(Y药)一线治疗PDL1表达≥1%的非小细胞肺癌展现出了显著性生存期获益。为无基因突变的广大肺癌患者带来了无任何化疗加入的免疫方案,这也是O+Y双免疫组合在3期试验中取得生存获益的第三个癌种。

PD1联合CTLA4如虎添翼:

在TMB及PDL1表达双分层下达到PFS和OS双阳性结果!

首先介绍一下checkmate227这个庞大的临床试验设计。该研究3期随机临床试验,以PD1单抗O药(nivolumab,opdivo)作为基础方案,对比化疗一线治疗晚期非小细胞肺癌(NSCLC)患者。试验设计由1a、1b和2三部分组成,在1a部分中纳入了PDL1阳性(≥1%)EGFR/ALK阴性的NSCLC患者,使用O药3mg/kg,2周1次+小剂量伊匹1mg/kg,6周1次 vs O药单药240mg,2周1次 vs 双药化疗(如下图红框)。1部分(包括1a和1b)的主要研究终点有两个:PDL1表达选择人群下O+Y vs 化疗的OS,以及TMB选择人群下O+Y vs 化疗的PFS(无进展生存期)。

就在昨日,BMS官网公布checkmate227 1a达到了OS主要终点,与化疗相比,O药+伊匹单抗成功为PDL1≥1%的初治患者带来显著的生存获益,具有明确统计学差异。最终结果将在近期的国际大会上报道,期待数据报道!

而另一个主要终点指标(TMB分层下的PFS结果),也在去年新英格兰杂志上进行了发表,同样取得了阳性结果。在1a和1b部分,TMB以10muts/mb作为分界线。在TMB≥10的患者中,O药+伊匹相比化疗成功延长了中位PFS,为7.2 vs 5.5个月(HR=0.58,95%CI=0.41-0.81),差异非常显著(P<0.001)。两组1年PFS率为42.6% vs 13.2%,双免疫联合提高了整整2倍以上!O+伊匹的ORR(客观有效率)和中位DOR(反应持续时间)也都优于化疗(ORR为45.3% vs 26.9%,DOR为未达到vs 5.4个月)。

依托于Checkmate227研究,PD1+CTLA4双免疫组合在TMB选择人群的PFS研究终点和PDL1选择人群的OS研究终点都达到了阳性结果,为临床上没有基因突变的PDL1阳性的晚期非小细胞肺癌患者提供了优于传统化疗、且不含任何化疗药物的新方案,为广大晚期肺癌患者提供了新的更高生存治疗方案,也推进临床向无化疗方向迈进一大步!

读到这,很多患者朋友疑问,Y药(ipilimumab)是什么?也是免疫药物吗?下面为大家系统介绍一下,并科普一下O+Y联合的机理,双药的协同增敏机制才是双药联合获得强效的最大基础!

双免疫联合的机理畅谈及使用盛况

y药(ipilimumab)是最早获批的,先于PD1单抗上市的免疫检查点抑制剂。在PD1研发之前,最早针对免疫检查点的免疫药物是CTLA4单抗。该单抗的机理与PD1类似,它作用于T细胞活化阶段中DC细胞参与的T细胞功能活化过程。处于人体的负性调控系统,身体也存在一些免疫相关细胞来克制T细胞的过分活化,CTLA4-B7分子对就是其中的一个作用闸门。相应的,采用人工合成的CTLA4单抗打断CTLA4-B7有效连接,T细胞就能自由放飞了。当时经典药物就是ipilimumab(伊匹单抗,简称Y药),是首个经证实为晚期黑色素瘤患者带来显著生存获益的药物,成为了首个全球获批的免疫检查点抑制剂。从理论上,O药+伊匹联合,一个把T细胞活化,一个利用活化的T细胞去杀伤肿瘤,相辅相成,可以协同将抗癌疗效最大化。

除了肺癌,双免疫组合的3期临床试验已经在肾癌和黑色素瘤开花结果,横跨三大癌种,潜力十足:

①在checkmate214研究中,O药+伊匹对比舒尼替尼一线治疗晚期肾癌,在中高危人群中,双免疫成功显著性延长了中位OS(NE vs 25.9,HR=0.63,P<0.0001),也提高了ORR(41.6% vs 26.5%,P<0.0001),完全缓解率更是碾压舒尼替尼(9.4% vs 1.2%)。

②Checkmate067研究纳入了初治晚期黑色素瘤患者,对比O药+伊匹 vs 伊匹单药 vs O药单药的疗效。总人群中,免疫双药联合组的中位PFS最长,达到11.5个月,另外两组的中位PFS分别为伊匹单抗组2.9个月,O药组6.9个月。免疫联合组的ORR最高(57.6%),另外两组为O药43.7%及伊匹19.0%。

再回到肺癌checkmate227,讲讲研究中1b和2的试验部分。

另一劲爆:

O药+化疗成功延长肺鳞癌患者生存期

Checkmate227研究1b部分纳入PDL1阴性患者,随机分为O药+伊匹vs化疗vs O药+化疗组。在PDL1<1%的患者中,官网称根据探索性分析显示,O药+伊匹同样为患者带来生存获益,具体1a和1b结果将在近期会议上公布,甚是期待。

最后再看2部分的研究设计,研究对PDL1表达无要求,纳入的患者随机分为O药+化疗vs化疗。

在不考虑PDL1表达状态下,O+化疗一线治疗非鳞NSCLC的中位OS比化疗延长了3个月(18.83 vs 15.57个月,HR=0.86,95%CI=0.69-1.08),而且O+化疗显示出的1年OS数据(1年OS率为67.3%)与既往PD1+化疗的数据相似。

令人鼓舞的是,在肺鳞癌患者中,O药+化疗成功延长了6.31个月的OS(18.27 vs 11.96个月),统计学差异非常明显(HR=0.69,95%CI=0.50-0.97),这也为突变几率较少的鳞癌患者带了新希望。靶向无缘,免疫接棒!而与K药数据相比,也不逊色,在keynote407中K药+化疗一线治疗鳞癌的OS延长值为4.6个月(15.9 vs 11.3个月)。从OS的相对延长值来看,checkmate227一线治疗的优势似乎更大。

目前,Opdivo这款好药在中国已经取得了几大突破:

①2018年6月,O药获国家药品监督管理局批准,用于治疗EGFR/ALK阴性、既往接受过含铂方案化疗后疾病进展或不可耐受的晚期NSCLC患者,成为国内首个获批上市的免疫肿瘤(I-O)治疗药物,开启了国内免疫肿瘤治疗时代。

②CheckMate-078是第一个在中国开展的免疫肿瘤(I-O)III期临床试验,该研究90%为中国患者,结果显示无论PD-L1表达与否,鳞癌和非鳞癌患者均能获益,有效性和安全性优于标准化疗,东西方人群无显著差异。

③在中国,BMS目前有近30个已经(正在)开展的免疫肿瘤临床研究,其中大多数为III期临床研究,包括O+伊匹联合治疗在内。

在国际上,O药checkmate系列研究的适应症更是广布各个癌种,如下表

双免疫治疗在肺癌一线取得双阳性结果,确实优秀,小编同大家期待会议上数据公布!

参考文献:

1.https://news.bms.com/press-release/rd-news/bristol-myers-squibb-announces-checkmate-227-part-1a-meets-co-primary-endpoint

2.https://news.bms.com/press-release/rd-news/bristol-myers-squibb-provides-update-part-2-checkmate-227

3. M.D. Hellmann, T.-E. Ciuleanu, A. Pluzanski et al. Nivolumab plus Ipilimumab in Lung Cancer
with a High Tumor Mutational Burden.2018

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