医患携手，战胜病魔 | 关注ALK+患者治疗难点 肿瘤专家直播答疑
本期嘉宾
王秀问教授，山东大学齐鲁医院肿瘤内科主任，主任医师、博士研究生导师
何振教授，河南省肿瘤医院呼吸内科三病区，副主任医师
季枚教授，苏州大学附属第三医院肿瘤学教研室主任，常州市第一人民医院 肿瘤科副主任，医学博士，主任医师，硕士生导师
王根和教授，黄山市人民医院肿瘤科行政主任兼肿瘤放疗科行政主任，科教科科长，主任医师，肿瘤学博士，硕士生导师
袁蕾蕾教授，济宁市第一人民医院 主任医师，肿瘤内科学硕士
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第一部分讨论环节
ALK脑转移/脑膜转移的临床处理
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01
找药宝典：
在临床中，放疗在脑转移的治疗中有着重要的作用，您如何安排脑转移病人的放疗与ALKi治疗？
■ 何振 教授：
我们ALK的患者在脑转移发生率很高的，这类患者是有明确驱动基因致癌的，因此有突变或者有ALK突变就更容易发生脑转移。目前在临床上对于这类患者的治疗，是考虑先用靶向治疗，靶向治疗里我们会选择控脑效果更好的靶向药物，比如说二代抑制剂塞瑞替尼，因为二代的脑转移的透脑性更高，脑转移控制效果好。如果我们内科手段控制非常好的话，我们会暂时把放疗往后放一放，在靶向药物无法很好控制脑转移病灶时，再用放疗。因为放疗毕竟有脑损伤性，这是我们临床医生比较顾及的一点。但是放疗也是治疗脑转移很重要的措施。这是我的观点。
02
找药宝典：
在刚刚的讲座中有提到，对于已经做过脑部放疗的患者，使用阿来替尼的疗效会大打折扣，但是塞瑞替尼不会出现这种状况。针对放疗后病人的ALKi疗效不同，您是否认为塞瑞替尼更有优势？
■ 季枚 教授：
ALK阳性的肺癌患者治疗过程较长，很多患者在其中某一阶段会出现脑转移。也因此我们在临床上接诊到的脑转移的ALK患者，治疗情况非常多样化。有一些可能是经治的，接受过一代ALK靶向药物治疗的，也可能是放疗过的。那刚才讲课中提到的两篇文献，确实显示了阿来替尼对于既往接受放疗的患者，药物疗效不是特别好。而塞瑞替尼则不受放疗的影响。针对这两个数据，我们可以看到塞瑞替尼相对阿来替尼一个更好的优势。但是，我们刚才也提到了，仅仅基于这两篇文献，还需要更多的临床研究的验证。
■ 王秀问教授总结：
脑转移在ALK阳性患者中确实非常常见。因此在ALK肺癌治疗过程当中，我们刚才也谈到二代ALK抑制剂的尽早使用，不仅在治，也在预防脑转移过程中可以起到非常好的作用。所以临床上比较建议ALK阳性的患者初治就使用二代ALK抑制剂，这样能够减少脑转移的发生。对于已经出现脑转移的患者，就像何教授讲的，对于症状不是很明显的患者，我们可能会首先使用ALK抑制剂，把放疗往后放一放。放疗的机会也是非常宝贵的。那对于季教授谈到的两篇文献数据，给了我们一些指导意义。当然我们需要更多的数据提供，明确一下为什么两种药物在放疗后的疗效差距这么大，会出现这种差距的患者特征是什么，从而给我们更细致的治疗指导。
03
找药宝典：
刚才季教授在讲座中也提到肺癌脑膜转移在临床上处理起来是非常棘手的，所以我们想请几位专家分享一下，对于脑膜转移的临床治疗经验。
■ 季枚 教授：
脑膜转移在临床上我们往往通过患者的临床症状发现。患者的颅脑核磁共振往往都是阴性的结果，但是病人会出现一些颈项强直或者一些呕吐症状，我们会进一步进行脑脊液的抽取寻找癌细胞来确诊。但是脑积液诊断的阳性率也并不是很高，所以可能需要多次腰穿确定。脑膜转移一般在EGFR突变患者多一些，ALK阳性肺癌脑膜转移的发生率会低一些。而目前对于ALK脑膜转移的临床治疗唯一有数据的就是二代抑制剂塞瑞替尼，在ASCEND7研究中，塞瑞替尼治疗治疗经治的脑膜转移的ALK阳性肺癌患者，获得了一个比较好的数据，PFS达到5.2个月，OS达到7.2个月。为我们临床用药提供了循证医学证据，因此对于脑膜转移可以积极选用塞瑞替尼。
■ 何振 教授：
我是来自呼吸科的，我们科室里脑转移/脑膜转移的肺癌患者非常多，在诊断上，也是主要通过影像学检查、患者症状，加上脑积液细胞学检查，三个结合起来确诊脑膜转移。在脑膜转移治疗上我们还是做了比较多的工作。比如对于靶向治疗失败的病人，我们可以进行培美曲赛+铂类+贝伐单抗的治疗。部分的病人可以选择性地做一些放疗。如果说脑积液压力控制不好的情况下，我们可以做侧脑室引流，再加上鞘注甲氨蝶呤、阿糖胞苷这类药物，来共同控制脑膜转移，脑膜转移目前来说仍然认为是比较棘手的，是临床治疗困难比较多的一个疾病，需要通过多种治疗手段，共同参与。
■ 王秀问教授总结：
非常同意两位教授的意见。脑膜转移总体来说预后是比较差的，好在ALK阳性的患者脑膜转移发生的比率少，另外刚才也提到了二代ALK抑制剂塞瑞替尼也能在脑膜转移上有很好地治疗数据。也如何振教授提到的，对于患者的症状控制也是非常重要的，我们科室这边不太做侧脑室引流，会选择外科ommaya囊置入手术来处理，这种对于难治性的颅内压增高可以采用。症状的管理对于患者生存也能起到重要作用。
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第二部分讨论环节
ALK靶向药安全管理热点问题讨论
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01
找药宝典：
胃肠道不良反应是ALK抑制剂常见的不良反应，那在临床有没有一些防治措施，在配合治疗方面，你对患者有哪些建议呢？
■ 王根和 教授：
正如袁教授刚刚分享的。对于ALK抑制剂引起的恶心呕吐不良反应，我们临床一般会提前用药预防，同时加强对这类毒副反应的管理和宣教，会使患者的这类不良反应发生率大大降低。另外一个就是腹泻毒副反应，对此，我们可能不一定会提前预防，我们更多地进行告知，包括对患者饮食的一些建议，比如服药期间清淡饮食、卫生饮食、少一些刺激性的食物。
■ 袁蕾蕾 教授：
胃肠道不良反应是常见的也是可预知的不良反应，所以治疗之前跟患者做充分地沟通。患者了解有哪些不良反应后，就会在日常生活进行注意，并在发生之后，跟自己的主治医生进行积极沟通，及时处理。另外，减少毒副反应一个很重要的一点就是服药的方式和时间，就像刚才讲课中提到的，在国内三个ALK抑制剂中，塞瑞替尼做了优化，通过随餐用药增加药物吸收度，从750mg减量至450mg，保证疗效不减的同时，大幅减低毒副反应，因此使用塞瑞替尼时可以采用随餐口服450mg方式，不要空腹。
■ 王秀问教授总结：
同意两位教授的表述，因为大部分不良反应是可预期的，可以预防。有一些无法预期出现后及时处理。因此与患者的用药前的充分沟通非常重要。其次，还要注意一点，胃肠反应尽管常见，但在不同的ALK抑制剂，他们发生率也是不一样的。因此在治疗过程中也要根据病人既往的胃肠功能来选药。
02
找药宝典：
您是否会考虑依据患者基础疾病情况，选择更加适合的ALK抑制剂，因为我们不同的病人反应类型不同。那塞瑞替尼肝功性表现良好，您是不是认为肝功能障碍的患者能有优先推荐塞瑞替尼。请教授们分享自己的观点。
■ 袁蕾蕾 教授：
我觉得第一个问题的答案是肯定的。我想每个患者，我们选择每个药物，除了考虑患者的疗效外，还有要考虑患者的个体情况。兼顾病人的一些基础疾病，一些对药物的反应耐受性，以及这个药物的可及性。所以说我想对于任何一个药物的选择，无论是医生还是患者来讲都是一个做选择题的过程。实际上并不是哪个药的疗效最高，我们一定选择哪一个药，是需要考虑患者个体化情况的综合选药。要求我们对每个药物充分地了解，每一种药物的特性，和优缺点，针对患者合并的一些基础情况，来做出选择。
刚才的讲课中我们也可以看到在肝毒性上塞瑞替尼要明显优于其他两种药物。因此我们可以在用药初期对患者进行肝功能检测，对于合并一些基础的肝病情况或者伴有肝转移的患者，可以优先推荐对肝功能损伤小的药物，尤其是二代的药物，实际上无论是在一线，还是后线的治疗中，都可以作为优先选择。
■ 王根和 教授：
我非常同意袁教授这个观点，袁教授讲得也很全面。如果对于肝功能不好的患者，我也觉得优先推荐塞瑞替尼。
■ 王秀问教授总结：
同意两位教授意见。对于肝功能不好，我们可能首先要考虑到肝功能不好的原因，是由于疾病本身，还是病毒感染，还是药物相关的肝损等等，不同的情况我们区别对待，进行不同的处理。除此，在药物的选择上，我们肯定倾向选择对肝功能影响小的药物。比如ALK方面，我们刚才提到了，塞瑞替尼，耐受性更好，肝功能影响最小，对于肝功能本身不好的患者，选药时更倾向于这种药物。
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