三代劳拉替尼上市，四代ALK靶向药何在？
ALK突变堪称肺癌的“钻石突变”，在各代靶向药物的序贯使用下已经达到长期生存慢性病状态。目前，ALK靶向药有一代克唑替尼，二代塞瑞替尼、布加替尼和阿来替尼，以及近期刚在香港上市的三代劳拉替尼（Lorlatinib，PF-6463922）。但靶向治疗终究无法逃脱耐药困境，ALK的患者朋友们急切等待四代靶向药物的出世。今年两种四代ALK靶向药TPX-0131和TPX-0005有望数据报道，为大家带来新的希望。
劳拉替尼的耐药机制研究
研究一 ：复合继发突变是劳拉替尼耐药的主要继发耐药机制
美国麻省总医院的Satoshi Yoda等人使用二代测序检测了20名劳拉替尼耐药的ALK阳性肺癌患者组织样本，其中12名继发耐药患者中，50%检出ALK复合突变，说明ALK复合继发突变是劳拉替尼的主要继发耐药机制。
研究二 部分劳拉替尼复合突变对1-2代TKI敏感，但部分突变类型对目前抑制剂均无效！
2019年Koutaroh Okada报道了劳拉替尼耐药机制的体外研究，探索了14种对劳拉替尼耐药的ALK复合突变对1-2代ALK抑制剂的敏感性，发现其中6种ALK复合突变对1-2代ALK抑制剂敏感。ALK G1202R/G1269A对布加替尼中等敏感。而ALK G1202R/L1196M，G1202R/F1174C和G1202R/F1174L对所有的ALK抑制剂耐药。
研究三 MET基因改变是ALK抑制剂继发突变耐药外的第二大因素
近期CLINICAL CANCER RESEARCH杂志上发表了美国麻省总医院癌症中心的IbiayiDagogo-Jack博士等人发表的一项ALK靶向药耐药的临床研究。检测了136例ALK阳性NSCLC经靶向治疗进展后的组织/血浆样本，其中组织样本101份，血浆样本106份。在207份组织/血浆样本中，12份来自克唑替尼进展，136份来自二代ALK靶向药进展，59份来自劳拉替尼进展。86份肿瘤组织样本中检出11例（13%）MET扩增，全部来自二代或三代ALK靶向药进展患者。11例MET扩增患者，6例之前未服用过克唑替尼，6例来自二代ALK靶向药进展，5例来自洛拉替尼进展。有服用过克唑替尼的患者MET扩增发生比例明显低于未服用过克唑替尼的患者（9% vs 33%,p=0.019）。
106份血浆样本中检出8例（7.5%）MET拷贝数增加，其中1例为7号染色体多倍体。7例（6.6%）MET扩增患者中，2例来二代ALK靶向药进展，5例来劳拉替尼进展。
血浆样本中检出MET D1101H和G500C突变各一例，影响未知。MET 14外显子跳跃突变1例，MET扩增阴性。组织样本中未检出MET突变，检出2例ST7-MET融合，其中1例伴随MET高水平扩增。MET基因的改变（MET扩增，MET 14外显子跳跃突变和MET融合）均会导致2-3代ALK靶向药耐药，是仅次于ALK耐药突变的重要耐药机制。
以上三个研究展示了三代ALK抑制剂的耐药机制。ALK复合继发突变是主要的耐药机制原因，约占50%左右，其中部分复合突变可以通过1-2代药物的联合使用进行解决。而部分突变ALK G1202R/L1196M，G1202R/F1174C和G1202R/F1174L对所有的ALK抑制剂耐药。急需四代TKI的上市解救。除了ALK原位的继发复合突变外，旁路激活占据一定比例，比如MET基因的扩增突变，可占据百分之十几的比例。可采用MET抑制剂的联合使用来克服。
四大ALK抑制剂何在？
在3代劳拉替尼香港上市可用药后，四代药物成为了全球研发的焦点，而近期的2款四代之星熠熠发光，煞有新星趋势。
01
TPX-0131
美国Turning Point Therapeuti公司近日宣布推出一款新一代ALK抑制剂TPX-0131，前期数据显示TPX-0131对1-3代多种ALK耐药突变敏感。除了对第1-2代ALK抑制剂共有的耐药突变G1202R敏感之外，还对第3代ALK抑制剂劳替尼的耐药突变G1202R/L1196M、G1202R/L1198F、G1202R/C1156F和L1196M/L1198F也敏感。数据将在几年上半年公布临床前数据。
02
TPX-0005
TPX-0005（Repotrectinib瑞波替尼）是TP Therapeutics公司研发的口服第四代ALK抑制剂，对ALK都有抑制作用，可以有效针获得性突变ALK G1202R。TPX-0005被设计为有效结合活性激酶构象，并避免各种临床耐药突变引起的空间干扰。紧凑而刚性的三维结构使Repotrectinib能够精确有效地深入激酶的ATP结合位点，并有可能规避空间干扰，从而导致对更大激酶抑制剂的抵抗，尤其是ALK激酶。
研究显示，相比于一代的克唑替尼，TPX-0005对于常见的ALK继发性突变如G1128A、I1171N等的IC50都低于克唑替尼，敏感性更好，提示该药具备作为耐药后治疗的能力。
ALK突变随着药物使用代数的增加，耐药机制变得更为复杂，复合型突变成为继发耐药突变的主导，需要泛靶点抑制剂的出现，或是采用联合方式解决。而旁路激活仍然在各代耐药中占据一定比例，需要耐药后排查，2020期待4代药物的成绩公布。（ALK突变患者可扫码入群讨论）
参考文献：
1.Sequential ALK Inhibitors Can Select for Lorlatinib-Resistant Compound ALK Mutations in ALK-Positive Lung Cancer
2.MET Alterations are a Recurring and Actionable Resistance Mechanism in ALK-Positive Lung Cancer
3.https://www.streetinsider.com/SEC+Filings/Form+8-K+Turning+Point+Therapeuti+For%3A+Jan+13/16327433.html
4.Scientific Reports，DianaCervantes-Madrid，Repotrectinib (TPX-0005), efectively reduces growth of ALK driven neuroblastoma cells，2019-9
5.CANCER DISCOVERY，Alexander Drilon，a Next-Generation ROS1/TRK/ALK Inhibitor That Potently Inhibits ROS1/TRK/ALK SolventFront Mutations，2018-8-9
6.希望树
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