创新靶点、联合策略、目标人群…中国肿瘤免疫药物临床开发面临哪些挑战？
2020年8月21日，《柳叶刀·肿瘤学》（The Lancet Oncology）正式刊出了一篇来自国家癌症中心/中国医学科学院肿瘤医院药物临床试验研究中心(GCP)的评论文章[1]—— “中国肿瘤免疫药物临床开发（Clinical development of immuno-oncologyin China）”。该项研究首次向全球报告了中国肿瘤免疫药物临床开发的完整图谱，展示了我国作为抗肿瘤药物研发新兴力量在过去十年间取得的突破性发展和成就。
文章发表截图（来源：Lancet Oncology）
忆往昔峥嵘岁月，看今朝再启新篇。我国肿瘤免疫药物临床开发面临哪些挑战？与全球现况相比较，未来应如何更科学高效地进行免疫药物开发，从而更好满足我国乃至全球肿瘤患者的临床需求？医药魔方特别邀请到该文第一作者吴大维博士及研究团队解析研究背景，并整理文章主要结论和精彩观点与读者分享。现在，就让我们一探究竟吧！
热潮下的冷思考——研究团队解析文章背景
第一作者：吴大维博士、黄慧瑶博士、唐玉教授
通讯作者：李宁教授
2020年8月，《The Lancet Oncology》刊发国家癌症中心/中国医学科学院肿瘤医院GCP中心文章—— “Clinical development of immuno-oncology in China”，报告中国肿瘤免疫药物临床研究现状，探讨当前面临的挑战。这也是医肿GCP中心继《The Lancet Oncology》——“Changes in clinical trials of cancer drugs in China over the decade 2009–18: a systematic review”、《The Lancet Oncology》——“Availability of anticancer biosimilars in 40 countries”、《中华肿瘤杂志》——“2019年中国肿瘤药物临床试验进展” 后发布的又一重大成果。
该项研究基于国家药品监督管理局（NMPA）“药物临床试验登记与信息公示平台”数据，聚焦2010-2019年肿瘤免疫注册临床研究的试验数量、药物品种及上市药物情况；按照试验分期、适应证、药物类型、作用靶点等特征进行分类统计。需要注意的是，本项研究纳入数据仅包含以产品上市为目的的注册临床试验，而不包括研究者或医院发起的研究，后者在肿瘤免疫领域的数量也不容小觑。
显而易见，免疫治疗试验数量逐年增加，2015年是一个非常显著的上升拐点。一方面，伴随国内一系列鼓励医学创新和药物研发的政策出台，近五年来中国肿瘤免疫药物研发管线也逐步丰富，成为新的临床开发热点。另一方面，全球范围内2014年PD-1单抗正式获批，肿瘤免疫临床开发热度极高，也促进了国内同类药品的研发。
从数据上来看，我国肿瘤免疫治疗体量是非常巨大的，体现了三点趋势：一是联合治疗比例增多，二是中国特色瘤种取得一定的突破，三是PD-1/PD-L1单抗临床试验占据全部肿瘤免疫试验的绝大部分（76%）。然而，从全球来看，PD-1/PD-L1单抗研究的体量实际上呈现一个萎缩的趋势[2]。据报道，这种试验规模的下降与靶向主要癌症类型的新试验数量减少有关，包括肺癌、黑色素瘤、乳腺癌和肾癌等。相比之下，越来越多的试验开始针对罕见癌症类型，其入组患者人群则要小得多。
目前，国内PD-1/PD-L1单抗研究虽然仍处在一个高点，随着竞争愈发激烈、市场趋近饱和，未来研究体量也很可能缩减。那么，就需要更加精准的临床开发策略，在研产品是否还有必要继续开发？应该在哪些方面进行新的开拓？针对已经上市的产品，在联合策略和适用人群方面有哪些潜在的探索价值？综上所述，汇总和系统分析我国肿瘤免疫药物临床研究数据，探索未来发展方向，对肿瘤新药研发的各类从业人员均具有重要价值。
现状、趋势和挑战——研究主要结论及分析
2010至2019年，总共有365项肿瘤免疫注册药物临床试验在我国开展，涉及103种试验药物，年新增试验数和药物数均呈现显著上升趋势。
自2010年1月1日至2019年12月31日，NMPA“药物临床试验登记与信息公示平台”显示，我国总共有365项肿瘤免疫药物临床试验开展，涉及103种试验药物。在365项试验中，265项（73%）由国内制药企业申办，100项（27%）由海外企业申办。从2010年到2019年，每年启动的免疫治疗试验数量逐年增加（Mann-Kendall检验，P=0.0008），平均年增长率为70%。与2015年相比，2016年新增的临床试验数量大幅增加了363%。
分期方面，包括148（41%）项I期试验，79（22%）项II期试验，137（38%）项III期试验（其中1项试验处于未知阶段）。新增在研（新型）免疫疗法数量也随着时间的推移而显著增加（P=0.0023），年平均增长率为49%。这一正向增长展现了中国生物制药行业自2015年以来取得的进步。与此同时，也给国内临床开发带来了巨大的挑战。
103种在研免疫药物涵盖6个治疗类别、34个靶点，靶向PD-1和PD-L1的药物数量最多，分别达到23种和14种，截至2019年已有8种免疫药物在我国获批。
中国用于癌症治疗的免疫肿瘤疗法的研发管线高度集中（即专注于极少数靶点和治疗类别），缺乏全新靶点和细胞疗法。为了更好地理解当前现状，研究者将NMPA数据库中纳入的所有免疫疗法根据作用机制划分为六个治疗类别，并介绍了每种药物对应的靶点和最新开发阶段。
103种药物分为T细胞免疫调节剂、其他免疫调节剂、细胞疗法、癌症疫苗、溶瘤病毒和CD3双特异性抗体六大类，其中57（55%）种药物属于T细胞免疫调节剂，16（16%）种为细胞疗法，15（15%）种为其他免疫调节剂。
103种药物对应34种不同的靶点，其中靶向PD-1（22%）和PD-L1（14%）的研究最为广泛，其次是CD19（8%）和CTLA-4（7%），还有12种双特异性抗体作用于9类双特异靶点。截至2019年12月，多达20个靶点尚处于I期研究阶段，而PD-1、PD-L1和CD38靶点已有共计8种药物在国内获批。
分析1：靶点分布集中。文中提到，2017年全球范围内已有271个靶点、940种免疫治疗肿瘤药物进入临床试验，2019年更有1571个药物进入临床试验。与全球数据相比，国内的免疫靶点分布较为集中，创新性靶点有待挖掘。这主要是因为国内制药公司在创新药物研发中采用了典型的"跟随"模式。这一模式优先考虑与先前已验证的化合物类似的产品，以避免药物开发失败的风险。因此，国内自主研发免疫药物有必要调整当前策略，以缩小中国与高收入国家之间的差距，不仅限于正在开发的新靶点数量，同时也应关注研发周期，从而进一步提升医疗创新和药物可及性。
研究者指出，第一代免疫检查点抑制剂（抗CTLA-4和抗PD-1/PD-L1）仅在一小部分肿瘤患者中显示出疗效，针对巨噬细胞、NK细胞、肿瘤微环境等发挥免疫调节作用的新兴靶点正在全球范围内出现。国内针对上述免疫调节剂的研究并不多；与之相对，双特异性抗体的开发成为国内制药企业的热门。全球范围内，这些新的免疫靶向策略大多仍处于早期开发阶段，不良反应及疗效预测因素尚不明确。提高创新靶点药物研发的风险与获益的权衡，值得制药企业和政策制定者关注。
分析2：细胞疗法“双轨制”监管体系。文献中涉及的中国细胞治疗数据与既往文献的描述存在较大差异，共计报告了203个测试产品和121项临床试验。造成这种差异的主要原因是，在2017年之前，中国的细胞治疗试验主要是由医院发起，不在NMPA监管范围内，因而被排除在数据库和此次分析之外。考虑到细胞产品制备和临床开发的复杂性，2017年起，基于风险的细胞疗法“双轨制”监管体系逐步形成，即正在开发的用于上市审批的细胞疗法将被NMPA作为新药进行监管，而医院内制备和使用的细胞疗法作为医疗技术由国家卫生健康委员会统一管理。由于对研发质量的严格要求，截至2019年12月，进入药品路径开发的细胞产品还比较有限。通过提高研发质量，将有更多的细胞疗法按照药物开发并进入市场，使更广泛的患者受益。
PD-1和PD-L1单抗临床试验达到279项；联合治疗试验比例呈逐年上升趋势，联合策略以化疗为主；以肝细胞癌、食管癌、胃癌为代表的中国特色癌种临床试验数量达到62项。
抗PD-1和PD-L1单抗的临床开发在中国不断增长。NMPA于2018年发布关于《抗PD-1/PD-L1单抗品种申报上市的资料数据基本要求》，以规范临床试验并加快审批。截至2019年12月，我国已有总计279项PD-1和PD-L1单抗临床试验开展，占据全部365项肿瘤免疫试验的76%，年新增试验数量也呈现上升趋势（p=0.027），年平均增长率为152%。
抗PD-1/L1产品单药或联合用药试验数量（来源：Lancet Oncology）
在279个抗PD-1和PD-L1试验中，127项（46%）为单一药物试验，152项（54%）为联合试验。单一药物试验的比例平均每年下降30%（P=0.003），联合治疗试验的比例平均每年增长34%（p=0.011）。
152项联合治疗试验中，化疗是最主要的联合策略，涉及87（57%）项研究；此外，57项(38%)联合靶向治疗，27项(18%)联合免疫治疗，3项(2%)联合放疗，2项(1%)联合放化疗。共有25项(16%)试验涉及两种以上治疗方式。
癌种方面，以肝细胞癌、食管癌、胃癌为代表的中国特色癌种研究数量分别达到29（10%）、18（6%）和15（5%）项；治疗线数上，针对二线或后线治疗的研究达144（52%）项，一线治疗和辅助/维持治疗研究分别有93（33%）和28（10%）项。
抗PD-1/L1试验目标人群（来源：Lancet Oncology）
分析1：联合趋势。尽管中国的抗PD-1和PD-L1试验出现了从单药试验到联合试验的显著转变，联合治疗试验的比例仍低于全球数据（76%）。因此，应更多地关注新的联合策略，如免疫治疗联合放疗；新的联合疗法开发也应当具备坚实的科学基础，包括有临床前体内模型证据，单药治疗具备充足的临床数据，以及同类联合治疗已展示出临床获益等。研究人员和监管机构必须深入考虑联合疗法的科学合理性和潜在风险。
分析2：探索方向。一方面，国内生物制药公司针对中国特色癌种（肝细胞癌、食管癌、胃癌）开发的抗PD-1药物有望在全球范围内实现治疗突破。另一方面，抗PD-1和PD-L1在全球获批的所有癌种中，NSCLC和淋巴瘤在国内得到了充分开发，但Merkel细胞癌、肾癌、间皮瘤和子宫内膜癌的临床研究还比较少。此外，新辅助、辅助或维持免疫治疗策略也值得进一步探索。
特别鸣谢
李宁教授和吴大维博士对全文的审校
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