【2018-28期】This Week in Extracellular Vesicles
本周hzangs在最新文献中选取了9篇分享给大家，其中8篇提供中文摘要。第1篇文章的发现很惊艳，文章报道发现外泌体等细胞外囊泡可以传递线粒体成分到靶细胞，文章的准确性可能需要等待进一步的文献报道给予更多的支持，感兴趣的可以读读；第2、3篇文章分别介绍了对细胞外囊泡进行工程学改造来实现药物递送功能；第5篇文章介绍了包裹细胞外囊泡的透明质酸组分，细胞外囊泡上结合的成分报道不多，这一篇报道大家可以关注一下。相关文章的原文在周一前会发布到论坛同名贴下，需要的可以到论坛下载。
1. Exosomal transfer of mitochondria from airway myeloid-derived regulatory cells to T cells.
气道髓样调节细胞来源的外泌体传递线粒体转到T细胞。
[Redox Biol] IF=7.126 PMID：29986209
摘要：哮喘的发病机理涉及先天性和适应性免疫细胞的慢性炎症。细胞间通讯对于驱动和解决哮喘的炎症反应至关重要。新兴研究表明，包括外泌体在内的细胞外囊泡（EV）促进了这一过程。在本报告中，我们使用了一系列方法来证明EV含有源自供体细胞的线粒体标记，这些标记能够维持膜电位。此外，我们认为它们参与了哮喘患者气道内的细胞间通讯。健康志愿者和哮喘患者的支气管肺泡灌洗液含有包裹线粒体的EV;然而，哮喘患者中线粒体HLA-DR +的 EV百分比和EV中的线粒体DNA水平显着升高。此外，线粒体存在于来源于气道髓源性调节细胞（MDRCs）的促炎性HLA-DR +亚群的外泌体中，所述调节细胞是哮喘中T细胞应答的已知调节剂。使用共培养系统在受体外周T细胞中发现用MitoTracker Green标记的外泌体，或源自用CellLight线粒体GFP转导的MDRCs的外泌体，这些数据支持了外泌体介导线粒体细胞 - 细胞转移。重要的是，外泌体转移的线粒体与线粒体网络共定位并在受体T细胞内产生活性氧物质。这些发现支持涉及线粒体的外泌体转移和靶细胞的生物能量氧化还原调节的细胞 - 细胞通讯的潜在新机制。
PS：这是一篇比较难以置信的文章，文章介绍了细胞外囊泡包裹线粒体在细胞间传递并影响生物学过程。线粒体的直径一般在500nm~1um的大小，基本上与细胞外囊泡的直径接近，所以这篇文章的结论还是挺让人难以接受的。既然文章发表出来了，那应该还是可以作为一个参考的。Hzangs去读了文章的方法部分，作者分离灌洗液来源的细胞外囊泡用了超速离心而HLA-DR +气道髓源性调节细胞来源的外泌体使用了沉淀试剂盒。
2. Therapeutic Efficacy-potentiated and Diseased Organ-targeting Nanovesicles Derived from Mesenchymal Stem Cells for Spinal Cord Injury Treatment.
通过强化治疗效果和提高疾病器官靶向性使来源于间充质干细胞的纳米囊泡能够用于脊髓损伤的治疗。
[Nano Lett] IF=12.08 PMID：29995418
摘要：人间充质干细胞（hMSC）衍生的外泌体已成为无细胞再生医学实践中十分有前景的治疗剂。然而，注射的hMSC-外泌体的器官靶向能力差和治疗效果不足被认为是其进一步应用的关键限制。因此，在本研究中，我们从IONP处理的hMSC制备了氧化铁纳米颗粒（IONP） - 掺入的外泌体 - 模拟纳米囊泡（NV-IONP），并评估了它们在临床相关的脊髓损伤模型中的治疗效果。与未处理的hMSC制备的外泌体 - 模拟纳米囊泡（NV）相比，NV-IONP不仅含有IONP，其充当磁导向导航工具，而且还携带更大量的可递送至靶细胞的治疗性生长因子。 NV-IONP内增加的治疗性生长因子的量归因于IONP缓慢电离成铁离子，其激活hMSC中的JNK和c-Jun信号传导级联。用磁性引导体内全身注射NV-IONP增加了受损脊髓中积累的NV-IONP的量。累积的NV-IONP增强血管形成，减轻受损脊髓中的炎症和细胞凋亡，从而改善脊髓功能。总之，这些发现突出了治疗功效强化的细胞外纳米囊泡的发展，并证明了其修复受损脊髓的可行性。
PS：间充质干细胞来源的细胞外囊泡作为治疗药剂是目前研究比较热门的方向，在这个领域内也有非常多的好成果，目前的报道显示间充质干细胞来源的细胞外囊泡尤其在需要促进生长减轻炎症的病症能够发挥很明显的治疗作用，诸如心脏疾病、神经损伤等。这篇文章介绍了使用间充质干细胞来源的细胞外囊泡治疗脊髓损伤，通过一定的工程学手段改善囊泡的药物载量和靶向性。挺不错的一篇文章，提供了一种新的改善靶向性的思路。
3. NRP-1 targeted and cargo-loaded exosomes facilitate simultaneous imaging and therapy of glioma in vitro and in vivo.
具有NRP-1靶向性的可装载货物的外泌体在体外和体内成像和治疗神经胶质瘤。
[Biomaterials] IF=8.806 PMID：29982104
摘要：目前，胶质瘤治疗受到两个主要因素的限制：在发病或复发时如何及时精确检测和如何通过血脑屏障（BBB）限制使药物进入大脑并影响肿瘤生长。目前，安全的BBB穿越药物输送系统为胶质瘤治疗带来了新的希望。外泌体具有很强的载货能力，并且能够穿过BBB。它们还具有传递能力。因此，外泌体很有希望成为靶向给药载体。在这项研究中，我们首先将超顺磁性氧化铁纳米颗粒（SPIONs）和姜黄素（Cur）加载到外泌体中，然后通过点击化学将外泌体膜与神经毡蛋白-1靶向肽（RGERPPR，RGE）偶联，以获得具有成像能力的胶质瘤靶向外泌体。当施用这种外泌体到胶质瘤细胞和原位胶质瘤模型时，我们发现这些工程化的外泌体可以顺利地穿过BBB，并为靶向成像和治疗胶质瘤提供了良好的结果。此外，SPION介导的磁流热疗（MFH）和Cur介导的治疗也显示出有效的协同抗肿瘤作用。因此，该方法对胶质瘤的诊断和治疗效果得到显着改善，同时减少了副作用。综上所述，我们设计了一种新型胶质瘤靶向外泌体，可以携带纳米材料和化学药剂同时诊断和治疗胶质瘤，从而为改善颅内肿瘤的诊断和治疗效果提供了一种潜在的方法。
PS：介绍将外泌体用于脑部结构成像及脑部给药的靶向修饰方法。东南大学的作者们通过将RGE偶联到外泌体上来赋予外泌体一定的靶向性，通过SPIONs来赋予外泌体成像能力，并通过加载药物是外泌体具有治疗功能。很全面的改造外泌体用于脑部疾病的各种诊断和治疗。很有意思，大家可以学习学习。
4. Fibroblast-derived exosomes promote epithelial cell proliferation through TGF-β2 signalling pathway in severe asthma.
成纤维细胞衍生的外泌体通过TGF-β2信号通路在严重哮喘中促进上皮细胞增殖。
[Allergy] IF=6.048 PMID：28649804
摘要：支气管成纤维细胞在哮喘气道重塑中起关键作用。它们通过生长因子，细胞因子，趋化因子和外泌体调节上皮细胞功能。外泌体在上皮细胞和成纤维细胞之间的作用仍有待确定。评估支气管成纤维细胞释放的外泌体对重症哮喘上皮细胞增殖的作用具有积极的临床意义。我们从原代支气管培养基中获得外泌体。使用Western印迹，电子显微镜和流式细胞术进行外泌体的表征。通过流式细胞术评估上皮细胞中荧光标记的外泌体的摄取概况。通过细胞因子阵列分析外泌体中细胞因子含量。通过BrdU掺入试验评估支气管上皮细胞增殖。使用鞘磷脂酶抑制剂阻断外泌体生物发生/释放。质粒转染用于调节转化生长因子β2（TGF-β2）基因表达。我们发现支气管成纤维细胞分泌外泌体，其被支气管上皮细胞内化。与健康对照的外泌体相比，严重哮喘受试者的成纤维细胞的外泌体显示较低水平的TGF-β2并显着增加健康和重度哮喘受试者的上皮细胞增殖。严重哮喘患者成纤维细胞中TGF-β2的过度表达诱导外泌体TGF-β2信号的增强，导致上皮细胞增殖减少，而TGF-β2的敲低增强了上皮细胞增殖。我们的研究表明，外泌体参与哮喘疾病过程中细胞间通讯的微调。
PS：文章介绍了支气管成纤维细胞和支气管上皮细胞之间通过外泌体进行信号传递，外泌体携带高水平的TGF-β2信号会造成上皮细胞的增殖阻碍，有利于哮喘疾病的发生。比较经典的外泌体携带蛋白影响受体细胞功能的报道，让我们对TGF-β2通过外泌体发挥作用有了更深刻的认识，比较经典的外泌体研究思路也非常适合新进入该领域的朋友学习和探讨。
5. Human mesenchymal stem cells secrete hyaluronan-coated extracellular vesicles.
人间充质干细胞分泌透明质酸包被的细胞外囊泡。
[Matrix Biol] IF=8.136 PMID：28483644
摘要：干细胞分泌的细胞外囊泡（EV）是介导组织再生的潜在因子。它们可以从骨髓干细胞转移到受损组织，这表明他们可以在不直接替换实质细胞的情况下修复组织损伤。我们已经发现透明质酸（HA）合成与HA包被的EV脱落有关。本研究的目的是测试骨髓来源的hMSCs是否分泌HA包被的EV。通过差速离心分离MSC分泌的EV，并通过纳米颗粒跟踪分析进行表征。通过共聚焦显微镜和相关的光学和电子显微镜检查它们的形态和出芽机制。透明质酸合成hMSCs由脂多糖诱导，并受RNA干扰和4-甲基伞形酮抑制。我们发现MSC具有极长的顶端和侧面HA包被的丝状伪足，这是具有活性HA分泌细胞的典型形态。另外，它们分泌携带有CD44和所有HAS同种型的mRNA的HA包被的EV。结果表明，干细胞具有很强的HA合成和EV分泌的内在潜力，EV携带的HA量反映了原始细胞的HA含量。这些结果表明，hMSC分泌HA包被的EV是一般过程，可能有助于HA介导的组织再生的许多机制。另外，EV上的HA包被可调节它们与靶细胞的相互作用并参与细胞外基质重塑。
PS：目前很多研究都集中在细胞外囊泡包裹携带特定的分子作用于受体细胞，由于一些技术限制等原因，研究细胞外囊泡表面包被分子的报道十分少见。这篇文章介绍了间充质干细胞来源的细胞外囊泡包被有透明质酸并发挥一定的功能。这一报道一定程度上丰富了我们对囊泡组成成分的认识，透明质酸包被在不同的细胞外囊泡功能中扮演什么角色是很有意义的研究方向。
6. Elevated LRRK2 autophosphorylation in brain-derivedand peripheral exosomes in LRRK2 mutation carriers.
LRRK2突变携带者脑源性和外周血外泌体中LRRK2自身磷酸化水平升高。
[Acta Neuropathol Commun] IF=5.414 PMID：29166931
摘要：LRRK2基因中的错义突变可引起迟发性帕金森病（PD）。 LRRK2突变增加LRRK2激酶活性，其可以增加丝氨酸1292（pS1292）处的LRRK2自身磷酸化水平，提升其在系统中的神经毒性。 pS1292-LRRK2蛋白可以包装到外泌体中，我们可以从尿液中检测其含量。在本文中，我们提供了pS1292-LRRK2蛋白在脑脊髓液（CSF）外泌体中稳定表达的证据。在具有和不具有G2019S-LRRK2突变，有或没有PD的挪威受试者群体中，我们量化了来自132名受试者尿液中pS1292-LRRK2，总LRRK2和其他外泌体蛋白的水平，以及来自82名受试者的CSF的pS1292-LRRK2和总LRRK2水平。在55名参与者的同一早上的门诊就诊时收集CSF和尿液。我们发现从CSF或尿液中纯化的外泌体中总LRRK2蛋白浓度相似，但水平没有相关性。来自具有LRRK2突变的男性和女性受试者的尿外泌体中pS1292-LRRK2水平较高。与具有PD的男性携带者相比，没有PD的男性对照者LRRK2突变携带者具有中等pS1292-LRRK2水平。然而，与具有PD的女性携带者相比，没有PD的女性LRRK2突变携带者具有相同的pS1292-LRRK2水平。 CSF外泌体中的pS1292-LRRK2水平在大多数受试者中接近饱和，平均比尿外泌体中的pS1292-LRRK2水平高十倍，而与LRRK2突变状态或PD诊断无关。这些结果阐释了在充分表征的临床群体中LRRK2突变在外周和脑中的情况，并且显示脑外泌体中的LRRK2蛋白在大多数受试者中可能比在外周中更活跃。
PS：这是一篇临床数据分析报道。作者分析了LRRK2在临床病人及对照者的脑脊液及尿液中的分布情况和激活情况。得出了一定的结论。LRRK2作为一个PD的致病基因受到广泛关注，文章的研究报道对我们深刻认识LRRK2通过外泌体进行细胞间传递具有积极意义。
7. Priming of dendritic cells by DNA-containing extracellular vesicles from activated T cells through antigen-driven contacts.
通过抗原驱动的接触从活化的T细胞中通过含有DNA的细胞外囊泡引发树突细胞。
[Nat Commun] IF=12.353 PMID：29985392
摘要：T细胞与携带抗原的树突细胞（DC）的相互作用导致T细胞活化，但是这种相互作用是否对DC功能具有生理学后果在很大程度上未被探索。在这里，我们研究发现当携带抗原的DC接触T细胞时，DC启动抗病原体程序。这种相互作用的信号通过含有基因组和线粒体DNA的细胞外囊泡（EV）从T细胞传递到DC，通过cGAS / STING细胞溶质DNA传感途径诱导抗病毒反应，并表达IRF3依赖性干扰素调节基因。此外，EV处理过的DC对随后的病毒感染更具抵抗力。总之，我们的结果显示T细胞通过外泌体DNA的转移激发DC，使DC支持抗原依赖性接触的特定作用，赋予DC对病原体感染的保护作用。先天性和适应性免疫细胞之间的相互通信因此允许对未知威胁的有效响应。
PS：翻译的不好… hzangs的免疫功底真的挺差的，多多包涵。感兴趣的同学还是直接读原文吧。
8. Extracellular Vesicles and the Application of System Biology and Computational Modeling in Cardiac Repair.
细胞外囊泡在心脏修复方面的应用。
[Circ Res] IF=15.211 PMID：29976687
摘要：最近的文献表明，从大多数细胞分泌并含有蛋白质，脂质和核酸的细胞特异性载体的细胞外囊泡（EV）是正常生理学和病理学条件下细胞内通信的主要驱动因素。最近关于干/祖细胞EV作为模拟其亲代细胞功能的潜在治疗方式的证据令人兴奋，因为EV可能可用作基于干细胞的治疗的替代品，并且该方案可以克服使用干细胞治疗所存在的一些障碍。本综述全面介绍了我们对EV在心脏修复中的作用的理解，并强调了干/祖细胞衍生的EV作为治疗方法的应用，并讨论了与EV治疗相关的当前挑战。
PS：一篇综述文章。Circ res是非常关注细胞外囊泡的一本杂志。很多细胞外囊泡用于疾病治疗（该杂志主要指心脏疾病）的好文章都出自这个杂志。这篇综述汇总了目前细胞外囊泡作为治疗手段在心脏疾病治疗中的潜在应用前景，并讨论了可能存在的问题和阻碍。
9. Exosomes and exosomal miRNAs from muscle-derived fibroblasts promote skeletal muscle fibrosis.
肌肉来源的成纤维细胞释放的外泌体和外泌体miRNA促进骨骼肌纤维化。
[Matrix Biol] IF=8.136 PMID：29981373
PS：经典的细胞外囊泡携带miRNA发挥功能的文章报道，发的杂志还不错，做的也比较经典和全面。推荐给新进入外泌体领域的朋友们学习探讨。
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