UC头条：糖尿病是肠子惹的祸? 火了两类降糖药, 包括西格列汀

这两类降糖药，最近有点火。

一类是以西格列汀为代表的肠促胰岛素增强剂，即二肽基肽酶４抑制剂，又叫DPP-4抑制剂。这里的“4”，医生们不爱读作“四”，而是习惯说成英文“four”。所谓的“滴屁屁-服哦”抑制剂，指的就是这类药。

另一类是以利拉鲁肽为代表的胰高血糖素肽-1类似物，又叫GLP-1类似物。还是那个臭毛病，“1”不读作“一”，偏要读成“one”，于是这类药被医生们读成了“鸡爱要屁-完”类似物。

这两类药物的降糖原理，都和肠道有关。

难不成，这糖尿病的根源，出在了肠道上？

今天，一起弄明白西格列汀所属的DPP-4抑制剂们，其作用原理是什么。

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胰腺上驻扎有胰岛细胞，其中的胰岛B细胞，用来分泌胰岛素。

胰岛素何时分泌得最旺盛？是餐后。在饥饿感的驱使下，一大碗米饭或是两个大馒头被吞进了肚子里，被胃肠道消化、水解成葡萄糖。此时，胰岛素的分泌进入高峰，迅速释放进入血液循环，与葡萄糖狭路相逢，干柴烈火。

这样的场景每天都在发生，看上去是那么顺其自然又理所当然。细心的人会提出问题：米饭或馒头是存在胃肠道里的，胰岛素是胰岛B细胞分泌的，胰岛B细胞和米饭馒头并没有见面，那胰岛B细胞是如何感知到米饭或馒头的存在，并及时分泌出胰岛素的呢？

分泌太早的话，会造成低血糖反应甚至致命；分泌晚了的话，血糖居高不下长此以往身体会受不了。大多数情况下，胰岛B细胞与米饭馒头配合得刚刚好，既不多也不少，将体内的血糖水平维持在相对稳定的范围内。

其中的奥秘，藏在肠道分泌的一类激素当中。这种激素，被称为肠促胰岛素。

时间追溯到1930年，法国科学家La Barre和Still发现，从十二指肠分泌的胰泌素中发现了某种神秘物质，可以促进胰岛细胞分泌胰岛素。1932年年，还是La Barre，把这种神秘物质命名为肠促胰素，顾名思义，是一种由肠道分泌的，可以促进胰岛素分泌的激素。肠促胰素，就这样第一次出现在了人类的视野中。

肠促胰素的发现意义重大，但是在当时，没有掀起太大的风浪，这是由于在当时的实验条件下，没有办法提取到纯净的肠促胰岛素，因此也就没人知道，该如何利用肠促胰素来治疗疾病，肠促胰素似乎没什么药用价值。

不过，但那时的人们已经开始隐约意识到：肠道的手中，很可能掌握着胰岛素分泌的开关。

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两组健康人群，一组人往静脉里打葡萄糖注射液，另一组人口服等量的葡萄糖水，这两组人的体内都会迅速分泌胰岛素。此时的葡萄糖，就像是丢进虎山里的鸡，而胰岛素就是下山的老虎。

那么，这两组之间相比较，哪只老虎反应得更快、更灵敏呢？

1964年，Elrick等人发布研究结果，认为相对于静脉输注葡萄糖，口服葡萄糖对胰岛素分泌的促进作用更为强烈。

人们常说，“输液起效比口服快”。但是这项研究打破了这个规律，论葡萄糖与胰岛素之间的互动效率，“口服起效比输液快”。

这进一步认证了肠促胰岛素在胰岛素分泌中的决定性作用。这种现象，被称为肠促胰岛素效应。

1969年，Unger和Eisentraut进一步提出了“肠-胰岛轴”的概念，意在表明肠道和胰岛之间具有“你中有我、我中有你，谁也别想甩开谁”的密切关系。

1979年，Cewutzfeldt确定了肠促胰岛素的三条标准：这个激素是肠道分泌的；在“饭后”分泌；“饭”转化出来的葡萄糖越多，该激素分泌得越多，相应地刺激胰岛素分泌的作用越强。

现在已证实，胰岛素依赖性促胰岛素释放肽（GIP）和胰高血糖素样肽-1（GLP-1），符合前述肠促胰岛素的三条标准。

GLP-1进入到血液中之后，就会对胰岛B细胞下达行动指令。胰岛B细胞收到指令，立即开始分泌胰岛素。GLP-1这种物质，天生就是用来给胰岛细胞下命令用的。

这给治疗糖尿病，提供了新的思路：是否可以利用GLP-1这种肠促胰岛素，来刺激胰岛细胞分泌胰岛素，以弥补胰岛素的不足呢？

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只要有足够的GLP-1介入，胰岛细胞就会一直加班一直爽。胰岛素顶到了位，血糖自然就会平稳下来。

理论上来说吗，这个思路没毛病。但是这GLP-1是急脾气，进入到体内之后，用不了十来分钟，就会被机体降解，消失殆尽，烟消云散，降糖效果也就随之中断。

总不能每十分钟就补充一次GLP-1吧？不太现实。

能不能把GLP-1的急脾气，改造成慢性子呢？此时，人们将目光投向了一种酶：二肽基肽酶4。

二肽基肽酶4可以分解多种蛋白质，包括GLP-1。是的，GLP-1作为一种激素，同时也是一种蛋白质。

如果能够设计出一种药物，可以抑制二肽基肽酶4的活性，那GLP-1在体内就不会那么快被降解、失效。机体内持有一定浓度的GLP-1，胰岛细胞就会持续分泌胰岛素，继而有效降低高血糖。

这类抑制二肽基肽酶4的活性的药物，被称为肽基肽酶４抑制剂，即DPP-4抑制剂。

常见的DPP-4抑制剂，包括西格列汀、维格列汀、沙格列汀、阿格列汀、利格列汀等。它们名字的共同点，是都有“格列汀”三个字。

DPP-4抑制剂们有效解决了GLP-1的“待机时间”问题。虽然上市时间并不长，仍旧迅速进入到国内外各大糖尿病治疗指南中，并在已是一片红海的口服降糖药市场中占据了一席之地。

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最后捋一下，以西格列汀为代表的DPP-4抑制剂，是这样干活的：

“格列汀”们抑制了二肽基肽酶4的活性，二肽基肽酶4失去了水解肠促胰岛素的能力，保留下来的肠促胰岛素持续刺激胰岛细胞分泌胰岛素，胰岛素入血、被机体利用，降低血糖。

“格列汀”们就是这样一步一步，降低了血糖。

药理这件事，有时也就是那么一层窗户纸，捅破了，大家都能大致明白是怎么一回事。