【重磅】华人科学家Nature发文：下丘脑干细胞分泌外泌体延缓衰老

衰老是身体机能以及生理功能逐渐衰退和丧失的过程，最终导致生命的终结。7月26日，来自美国爱因斯坦医学院的蔡东升教授的研究团队在Nature杂志发表论文，发现下丘脑干细胞及其分泌的外泌体和miRNA能够延缓衰老，找到了对抗衰老、延年益寿的一个新方法！（参考文献1）

神经系统在机体衰老过程中发挥非常重要的作用。研究表明，神经干细胞与衰老密切相关。成体神经干细胞/祖细胞（NSCs）存在于一些脑区域介导局部神经发生以及一部分脑功能。关于成体神经发生的研究主要集中在脑中的海马和脑室侧脑室，这些区域的神经发生的减少通常伴随着老龄化相关疾病的出现。

下丘脑也与衰老密切相关。在2013年，蔡教授的研究团队曾已在Nature杂志上发表过一篇题为“Hypothalamic Programming of Systemic Aging Involving IKKβ/NF-κB and GnRH”，认为下丘脑具有引起全身衰老的程序性作用。在此之前，单个组织是否主要用于调节衰老进展和控制寿命，并没有太多研究。下丘脑对于小鼠全身衰老的发展至关重要，其机理包括由IκB激酶-β（IKK-β）、核因子κB（NF-κB）和相关小胶质细胞介导的下丘脑免疫神经元免疫间的相互作用。通过阻止衰老相关的下丘脑或脑IKK-β和NF-κB的激活，能够在小鼠中实现延迟衰老进程并延长寿命。IKK-β和NF-κB抑制促性腺激素释放激素（GnRH）使衰老相关的下丘脑GnRH下降，GnRH的治疗可以改善神经发生并减缓衰老。总之，下丘脑通过免疫神经内分泌间的相互作用，在衰老发生中具有程序性作用。（参考文献2）

所以，下丘脑是衰老调控中特别重要的一环，但是下丘脑造成衰老的分子细胞机制不是十分清楚。有研究发现成体神经干细胞/祖细胞NSCs存在于下丘脑中，特别是在中底下丘脑区域（MBH）中，其对于全身生理体内平衡的神经内分泌调节至关重要。所以，研究人员需要了解这些下丘脑神经干细胞（htNSCs）是否可能对机体衰老起到调控作用。

图1：经过基因编辑（l图），将表达有Sox2的下丘脑神经干细胞消融掉（m图），发现这些干细胞消失后小鼠寿命显著缩短（n图，红线）

在本研究中，蔡教授的研究团队设计了几种小鼠模型，他们将共表达有Sox2和Bmi1两个基因的下丘脑神经干细胞/祖细胞（htNSCs）消融杀死，他们发现，随着这些下丘脑干细胞的消失，小鼠开始出现衰老症状。每个小鼠模型都表现出来了衰老相关的生理变化或者寿命的缩短。相反，中年小鼠中植入经过改造的健康的下丘脑干细胞/祖细胞后，小鼠的衰老症状延迟并且寿命延长，并且这些经改造后的下丘脑干细胞可以在衰老相关的下丘脑炎症微环境下存活。

图2：植入健康下丘脑干细胞后，小鼠衰老症状得到缓解（c图，红色柱），寿命得到延长（d图，红线）

在机制上，下丘脑干细胞/祖细胞会将外泌体微小RNA（miRNA）分泌到脑脊液中，而这些外泌体miRNA在衰老过程中会下调，而用健康的下丘脑干细胞/祖细胞分泌的外泌体的治疗便能够减慢衰老进程。综上所述，机体衰老的速度基本上是由下丘脑干细胞所控制的，而该过程一部分是下丘脑干细胞通过释放外泌体miRNA的来实现的。

图3：经htNSCs外泌体治疗后，小鼠出现的衰老症状得到了极大缓解（绿色柱）

参考文献1：Zhang Y. et al.Hypothalamic stem cells control ageing speed partly through exosomal miRNAs. Nature, 2017.

参考文献2：Zhang, G. et al. Hypothalamic programming of systemic ageing involving IKK-β, NF-κB and GnRH. Nature 497, 211–216 (2013).

通讯作者简介：

蔡东升（Dongsheng Cai）, MD, PhD
爱因斯坦医学院分子药理学系教授，机构审查委员会主席
研究兴趣主要集中在了解中枢神经系统在代谢综合征、衰老和相关疾病的发展和干预中的作用。

主要研究成果：

1. Kim MS, Yan J, Wu W, Zhang G, Zhang Y, Cai D. Rapid linkage of innate immunological signals to adaptive immunity by the brain-fat axis. Nat Immunol. 2015;16(5):525-33.

2. Yan J, Zhang H, Yin Y, Li J, Tang Y, Purkayastha S, Li L, Cai D. Obesity- and aging-induced excess of central transforming growth factor-beta potentiates diabetic development via an RNA stress response. Nat Med. 2014;20(9):1001-8.

3. Zhang G, Li J, Purkayastha S, Tang Y, Zhang H, Yin Y, Li B, Liu G, Cai D. Hypothalamic programming of systemic ageing involving IKK-beta, NF-kappaB and GnRH. Nature. 2013;497(7448):211-6.

4. Li J, Tang Y, Cai D. IKKbeta/NF-kappaB disrupts adult hypothalamic neural stem cells to mediate a neurodegenerative mechanism of dietary obesity and pre-diabetes. Nat Cell Biol. 2012;14(10):999-1012.

5. Purkayastha S, Zhang G, Cai D. Uncoupling the mechanisms of obesity and hypertension by targeting hypothalamic IKK-beta and NF-kappaB. Nat Med. 2011;17(7):883-7.