肺癌驱动基因检测方法及靶向治疗！
邱立新，就职于复旦大学附属肿瘤医院肿瘤内科。主要从事胃癌、肠癌等恶性肿瘤的化疗、靶向治疗、免疫治疗和研究。创办了肿瘤科普公众号“邱立新医生（qiulixinyisheng）”。
在International Journal of Cancer、European Journal of Cancer等发表SCI论文65篇，累计影响因子约300 分，其中第一或并列第一作者SCI论文40篇，累计影响 因子约180分。副主编《赢在论文*术篇》、参编《实用循证医学方法学》。负责国家自然科学基金、中国临床肿瘤学科学基金等。获得教育部科技进步二等奖、上海市医学科技进步奖三等奖、上海医学院首届青年学者论坛二等奖等 。
根据病理类型，肺癌可分为两大类: 小细胞肺癌( SCLC) 和非小细胞肺癌( NSCLC) 。其中非小细胞肺癌是我国肺癌的主要病理类型，约占肺癌总数的80% ，非小细胞肺癌又可分为肺腺癌 、肺鳞状细胞癌和大 细胞癌 。
1、肺腺癌的驱动基因
EGFR基因的常见突变位点发生在18、19、20和21号外显子上，其中19号外显子19缺失突变（19del）约占45%，21号外显子的L858R点突变占40%，这两种突变被称为常见突变（敏感突变）。其他的突变EGFR（G719X、S768I、L861Q）等被称为罕见突变。EGFR-TKIs对于EGFR基因敏感突变的NSCLC患者，一线使用EGFR-TKI治疗为标准治疗。EGFR-TKIs包括一代吉非替尼、厄洛替尼、埃克替尼，二代达可替尼、阿法替尼以及三代奥西替尼。
ALK融合阳性NSCLC的发生率为3%~7%，且不同于EGFR的是， ALK融合阳性在东西方人群中的发生率没有显著差异 。中国人群腺癌ALK融合阳性率为5.1%，而我国EGFR和KRAS均为野生型的腺癌患者中ALK融合基因的阳性率高达30%~42%。
一代：克唑替尼;
二代： ①色瑞替尼（又称：塞瑞替尼）；②阿来替尼（又称艾乐替尼、阿雷替尼）； ③布加替尼（AP26113）；
三代：劳拉替尼（PF-3922）
MET14 外显子跳跃突变多发生于 NSCLC，以肺腺癌和肺肉瘤样癌更多见， 在肺腺癌中的发生率约 为 3%~4%。研 究 发 现 MET14 外 显 子 突 变 与 EGFR、KRAS、 BRAF、ALK 突变互斥。
MET-TKl 分为Ⅰ型和Ⅱ型。Ⅰ型 TKI 包括克唑替尼、Capmatinib、 恩沙替尼和沃利替尼， Ⅱ型 TKI 包 括 卡 博 替 尼 、Foretinib、Merestinib 等 。
Her-2 突变在 NSCLC 中发生率约 2%~4%，以女性、非吸烟、肺腺癌中多见。
2019 年 NCCN 指南推荐T-DM1 用于治疗 Her-2 突变型 NSCLC。2019ASCO 报道吡咯替 尼的 ORR 为 31.7%， 中位持续缓解时间为 7 个月， 中位 PFS 为 6.8 个月，且不良反应可控，初步验证了吡咯替尼作为单药治疗 Her-2 20 外显子突变 NSCLC 患者的疗效与安全性。
一项波奇替尼治疗 Her-2 外 2显子 20 突变 NSCLC 的Ⅱ期临床研究结果显示，12 例患者 8 周时 ORR 和 DCR 分别为 50%和 83%，波奇替尼成为有效靶向 Her-2 的有潜力药物。
NSCLC 中，RET 融合突变率约 1%~2%，其中以KIF5B-RET 融合突变最为常见，其他融合突变包括 CCDC6-RET、NCOA4-RET、TRIM33-RET 融合。2019ASCO 大会报道了RET抑制剂BLU-667 初步研究结果。BLU-667 是一种选择性 RET 抑制剂， 用于靶向 RET 突变以及最常见的RET 融合。在可评估疗效的48例患者中 ，ORR 为 58% ，DCR 达96%，相较于多靶点抑制剂显示出更好的疗效。
在西方人群中 KRAS 突变率达 20%~25%，在亚 洲人群这一发生率也达 10%~15%。2019ASCO 大 会公布了AMG510治疗KRAS G12C 突变阳性实体瘤患者的结果，AMG510 可抑制携带 G12C 突变的 KRAS蛋白的活性， 从而特异性、不可逆地抑制其促增殖活性，其中有 10 例 NSCLC 患者，ORR 达 50%，而 DCR 达 100%，并且治疗相关不良反应大多是 1~2 级。
2、肺鳞状细胞癌的驱动基因
成 纤 维 细 胞 生 长 因 子 受 体 (fibroblast growth factor receptor，FGFR） 通 路 异 常 多 见 于 肺 鳞 癌，以FGFR扩增多见。FGFR 抑制剂 Rogaratinib、BGJ398、 AZD4547 等在治疗 FGFR 通路异常 NSCLC 中取得 了一定的进展。
PI3K 属于脂质激酶家族，参与细胞增殖、存活和代谢的调节。现已有研究证实 PI3K 参与肺鳞状细胞癌的发生发展主要原因为其高频率的扰动。其中 PIK3CA 突变、扩增和 PTEN 丢失已在部分肺鳞状细胞癌病例中被鉴定。亦有研究证实，符合 PIK3CA 突变的患者可能在早期鳞状细胞肺癌中具有生存优势。
3、小细胞肺癌的驱动基因
Byers LA提出了 SCLC 中两个潜在的驱动基因， 即果蝇 zeste 基因增强子的人类同源物-2( EZH2) 和聚腺苷酸二磷酸核糖聚合酶-1 ( PARP-1) ，进一步研究表明，在 SCLC 细胞系中， EZH2 表达水平比 NSCLC 细胞系高三倍，比正常肺细胞高十二倍。Murai F 等人探究了转化生长因子-β( TGF-β) 在 SCLC 细胞中的作用，发现 EZH2 通过抑制 TGF － β-Smad-ASCL1途径促进SCLC进 展。此外,有研究证明EZH2在癌细胞中的表达和活性可在多个水平上改变，并由lncRNA调节。上述基因靶点均有可能成为未来 SCLC 靶 向治疗的突破点。
肺癌驱动基因的检测方法
一般来说基因检测通过两种途径，活体组织和血液。活体组织准确性高于血液。活体组织的话需要新鲜的组织检查基因突变才准确 。所谓新鲜组织，一般从体内取出后三个月内的组织。所以，手术后的病理组织做基因检测是最合适的。我们一般推荐的优劣顺序是：新鲜的组织标本（最近手术或活检新取的组织标本）＞1-2年内的组织标本＞最新的血标本＞2年以上的旧的组织标本。如果手术后没有做基因检测，是不是就没有机会了呢？答案是NO,还是那句话，如果不幸复发，还是建议重新穿刺取病理，然后做基因及免疫检测，
肺癌靶向治疗
一代EGFR-TKI；
吉非替尼（片剂250mg 1次/日）
1. 用药前必须检测到的 EGFR 敏感突变（组织、血液均可，组织优先）；
2. 治疗期间因药物毒性不可耐受时，可在同一代药物之间替换，如疾病进展则不能在同一代药物之间替换；
3. 影像学显示缓慢进展但临床症状未发生恶化的患者，可以继续使用原药物；发生局部进展的患者，可以继续使用原药物加局部治疗；对于快速进展的患者，建议改换为其他治疗方案；
4. 用药期间必须注意常见的皮肤反应和腹泻；应特别注意间质性肺炎、肝脏毒性和眼部症状的发生；
5. 避免与 CYP3A4 强诱导剂或强抑制剂联合使用。
注：CYP3A4/5诱导剂（利福平、利福布丁、利福喷丁、地塞米松、苯妥英、卡马西平或苯巴比妥等）
CYP3A4/5强抑制剂（酮康唑、伊曲康唑、克拉霉素、伏立康唑、泰利霉素、沙奎那韦、利托拉韦等）
厄洛替尼（片剂150mg 1次/日）
1. 用药前必须检测到的 EGFR 敏感突变（组织、血液均可，组织优先）；
2. 有脑转移的EGFR基因突变的NSCLC患者可考虑使用；
3. 用药期间必须注意常见的皮肤反应和腹泻；应特别注意间质性肺炎、肝脏毒性和眼部症状的发生；
4. 避免与 CYP3A4 强诱导剂或强抑制剂联合使用；
5. 吸烟会导致厄洛替尼的暴露量降低，建议患者戒烟。
埃克替尼（片剂 125mg 3次/日 ）
1. 用药前必须检测到的 EGFR 敏感突变（组织、血液均可，组织优先）；
2. 有脑转移的EGFR基因突变的NSCLC患者可优先考虑使用；
3. 不推荐用于 EGFR 基因突变阴性的患者；
4. 不良反应主要为常见的皮疹和腹泻，应特别关注间质性肺炎的发生；
5. 埃克替尼主要通过CYP450系统的CYP2C19和CYP3A4代谢，对CYP2C9和 CYP3A4 有明显的抑制作用。
二代EGFR-TKI；
阿法替尼（片剂 30mg/40mg 1次/日）
1. 用药前必须检测到的 EGFR 敏感突变（组织、血液均可，组织优先）；
2. 虽然药品说明书显示不需进行基因检测可用于二线治疗含铂化疗期间或化疗后进展的晚期肺鳞状细胞癌患者，但仍然不推荐用于EGFR基因突变阴性的患者；
3. 对于非常见EGFR基因突变患者，优先使用阿法替尼；
4. 不应与食物同服，应当在进食后至少3小时或进食前至少1小时服用；
5．用药期间必须注意腹泻、皮肤相关不良反应、间质性肺炎等不良事件；
6. 如需要使用 P-糖蛋白（P-gp）抑制剂，应采用交错剂量给药，尽可能延长与阿法替尼给药的间隔时间。P-gp抑制剂应在阿法替尼给药后间隔 6小时（P-gp 抑制剂每天两次给药）或12小时（P-gp 抑制剂 1次/日）给药。
p-gp强抑制剂（包括但不限于利托那韦、环孢霉素A、酮康唑、伊曲康唑、红霉素、维拉帕米、奎尼丁、他克莫司、奈非那韦、沙奎那韦和胺碘酮）可能会增加阿法替尼的暴露量，应慎用。
7. 本品含有乳糖，患有罕见遗传性半乳糖不耐症、乳糖酶缺乏症或葡萄糖-半乳糖吸收不良的患者不应服用此药品。
达可替尼（15mg/45mg 国内只有15mg 1次/日 ）
1. 用药前必须检测到的 EGFR 敏感突变（EGFR19 外显子或L858R突变）；
2. 推荐剂量为45mg口服，每日一次，可与食物同服，也可不与食物同服。对于体弱的患者起始剂量可从30mg口服、每日一次开始；
3. 常见不良反应为腹泻（87%）、皮疹（69%）、甲沟炎（ 64%）、口腔黏膜炎（ 45%）、皮肤干燥（ 30%）等，应特别关注间质性肺炎的发生；
4. 根据患者的耐受性，以每次减量 15mg 的方式逐步降低本品的剂量：①首次减量至30mg；每日一次；②第二次减量至 15mg，每日一次。如果患者不耐受15mg，每日一次的给药剂量，应该永久停用；5. 在呼吸系统症状恶化且可能预示间质性肺炎（例如呼吸困难、咳嗽和发热）的患者中暂时停用本品并立即进行间质性肺炎的诊断。如果确诊为任何级别的间质性肺炎，则永久停用本品；
6. 不建议对轻度或中度肾功能或肝功能损伤的患者调整剂量；
7. 服用本品时，避免同时使用质子泵抑制剂。可使用局部作用的抗酸剂或 H2受体拮抗剂代替质子泵抑制剂（奥美拉唑等）；必须临时服用 H2受体拮抗剂（西咪替丁等）的情况下，至少提前6小时或滞后10小时后给予本品；
8. 服用本品时，避免同时使用 CYP2D6 底物。
三代EGFR-TKI
奥希替尼（40mg/80mg 片剂 口服）
1. 用药前必须检测到的 EGFR 敏感突变（组织、血液均可，组织优先），既往使用EGFR-TKI治疗耐药的患者，必须有T790m突变；2. EGFR 突变阳性的脑转移或脑膜转移患者推荐优先使用奥希替尼；3. 用药期间必须注意常见的皮肤反应和腹泻，应特别注意间质性肺炎的发生；
4. 避免与 CYP3A4 强诱导剂联合使用。
一代ALK-TKI
克唑替尼（胶囊200mg/250mg 推荐剂量：250mg 2次/日）
1. 必须检测到 ROS1 阳性或者 ALK 阳性；
2. 用药期间必须注意常见的肝功能异常和视觉异常，在治疗开始的最初两个月应每周检测一次，之后每月检测一次患者的肝功能，肝损害患者应谨慎使用克唑替尼进行治疗；
3. 如果出现 CTCAE（4.0 版）3 级或4级的不良事件，需按以下方法减少剂量：①第一次减少剂量：口服， 200mg，每日两次。②第二次减少剂量：口服， 250mg，每日一次；如果每日一次口服 250mg 克唑替尼胶囊仍无法耐受，则永久停服；
4. 用于cMET14 外显子跳跃突变的晚期 NSCLC患者；
5. 胶囊应整粒吞服，与食物或不与食物同服均可；若漏服1次药物，则需要补服，除非距离下次服药时间短于6小时。如果在服药后呕吐，则在正常时间服用下一次药物。
二代ALK-TKI
阿来替尼（胶囊150mg 推荐剂量：600mg 2次/日）
1. 必须检测到ALK阳性；
2. 用药直到疾病进展或出现无法耐受的毒性；
3. 推荐剂量为600mg，每日两次，随餐口服；
4. 根据患者耐受性，以每次减量 150mg 的方式逐步；
5. 根据患者耐受情况，降低本品的剂量：①首次减量：450mg，每日两次；②第二次减量：300mg，每日两次；④如果患者不能耐受 300mg，每日两次的给药剂量，应该永久停用；
6. 用药前应监测肝功能，包括ALT、AST和总胆红素，在最初治疗的3个月内每两周监测一次，之后定期进行监测；
7. 建议报告任何原因不明的肌痛、触痛或虚弱，评估肌酸磷酸激酶（CPK）水平，在第一个月治疗期间每两周评估一次；
8. 确诊患有间质性肺病/非感染性肺炎的患者应立即中断本品治疗。如果没有发现其他间质性肺病/非感染性肺炎的潜在病因，则应永久停药；
9. 服用阿来替尼时及治疗停止后至少7天内，建议患者避免长时间阳光暴晒；
10. 监测心率和血压。
塞瑞替尼（胶囊150mg 推荐剂量450mg 1次/日）
1. 必须检测到ALK阳性；
2. 推荐剂量为每日一次，每次450mg，每天在同一时间口服给药，药物应与食物同时服用；
3. 需要下调剂量时，应以150mg的下调幅度逐渐减少本品的日剂量，对于无法耐受每日随餐服用 150mg 剂量的患者，应停用；
4. 本品治疗期间应避免联合使用强效 CYP3A 抑制剂。如果必须同时使用强效 CYP3A 抑制剂，则应将塞瑞替尼的剂量减少约三分之一，取整至最接近的 150mg 整数倍剂量；
5. 如果本品与 P-gp 抑制剂联合使用，可能导致本品浓度升高，注意监测不良反应；
6. 美国、日本、欧盟该药可一线用于ALK阳性的晚期非小细胞肺癌，中国尚未获批。
三代 ALK-TKI:
劳拉替尼（口服每天一次，每次100mg）
1. 必须检测到ALK阳性；
2. 推荐剂量为每日一次，每次100mg，每天在同一时间口服给药；
3. 剂量减少调整：第一次剂量减少可调整至每天一次75mg;第二次剂量减少可调整至每天一次50mg。若无法承受每天50mg的剂量，则永久停止。