Barton–Zard吡咯合成反应

碱性条件下硝基烯烃与α-异腈乙酸酯反应得到吡咯环衍生物的方法。1985年法国国立科研中心CNRS天然产物化学研究所所长德里克・巴顿（1969年诺贝尔奖得主）、与Zard开发出了此反应。

反应机理

1、碱催化下α-异腈乙酸酯脱质子

2、对硝基烯烃进行迈克尔加成

3、5-endo-dig环化 ( Baldwin's rules)

4、碱催化下硝基消除

5、芳香化

反应实例

【J. Chem. Soc., Perkin Trans. 1 1996, 417-423】

【Chem. Commun. 1996, 1909-1910】

【E. J. Med. Chem. 2011, 46, 2310–2326】

3,4-diethylpyrrole-2-carboxylate的合成
在氮气保护下，在3-nitro-4-hexanol (1:1 diastereomeric mixture, 246.3 g, 1.7 mol)与 IR-(120) plus cation exchange resin (18.7 g)的混合溶液中55〜60℃温度下缓慢滴加无水醋酸酐 (345.23 g, 3.38 mol)(滴加时间1小时以上)。然后在60℃搅拌1小时后，冷却到室温，过滤，并且用NaHCO3溶液萃取 (1380 g of 2 M solution)洗净，然后干燥得到4-acetoxy-3-nitrohexane (311.8 g 、yield 98%)直接用于下一步反应。

改良法
同样氮气保护下室温往4-acetoxy-3-nitrohexane (311.2 g, 1.7 mol)与ethyl iso- cyanoacetate (187.1 g, 1.7 mol)的MTBE溶液 (363.8 g)中缓慢滴加DBU (498.3 g, 3.3 mol)(滴加时间1小时以上)。20℃搅拌2小时候，加入MTBE (540 g)、水 (614 g), NaCl(43 g) 与浓硫酸 (222 g), 在35–40 °C静置。接着用饱和NaHCO3 溶液(600 g)萃取洗净，干燥。减压蒸馏得到生成物(3,4-diethylpyrrole-2-carboxylat)(322.2 g <100% yield)。
【Bhattacharya, A. et al. Tetrahedron Lett. 2006, 47, 5481. DOI: 10.1016/j.tetlet.2006.05.167】

相关文献

1. Barton, D. H. R.; Zard, S. Z. J. Chem. Soc., Chem. Commun. 1985, 1098-1100. Samir Z. Zard, a Barton student, emigrated from Lebanon to the UK in 1975. He is a professor at CNRS and École Polytechnique in France.

2. van Leusen, A. M.; Siderius, H.; Hoogenboom, B. E.; van Leusen, D. Tetrahedron Lett. 1972, 5337-5340.

3. Barton, D. H. R.; Kervagoret, J.; Zard, S. Z. Tetrahedron 1990, 46, 7587-5340.

4. Sessler, J. L.; Mozaffari, A.; Johnson, M. R. Org. Synth. 1991, 70, 68-78.

5. Ono, N.; Hironaga, H.; Ono, K.; Kaneko, S.; Murashima, T.; Ueda, T.; Tsukamura, C.; Ogawa, T. J. Chem. Soc., Perkin Trans. 1 1996, 417-423.

6. Murashima, T.; Fujita, K.; Ono, K.; Ogawa, T.; Uno, H.; Ono, N. J. Chem. Soc., Perkin Trans. 1 1996, 1403-1407.

7. Pelkey, E. T.; Chang, L.; Gribble, G. W. Chem. Commun. 1996, 1909-1910.

8. Fumoto, Y.; Uno, H.; Tanaka, K.; Tanaka, M.; Murashima, T.; Ono, N. Synthesis 2001, 399-402.

9. Lash, T. D.; Werner, T. M.; Thompson, M. L.; Manley, J. M. J. Org. Chem. 2001, 66, 3152-3159.

10. Ferreira, V. F.; de Souza, M. C. B. V.; Cunha, A. C.; Pereira, L. O. R.; Ferreira, M. L. G. Org. Prep. Proc. Int. 2001, 33, 411-454. (Review).

11. Gribble, G. W. Barton􀀐Zard Reaction in Name Reactions in Heterocyclic Chemistry, Li, J. J., Ed.; Wiley: Hoboken, NJ, 2005, 70-78. (Review).

12. Guillon, J.; Mouray, E.; Moreau, S.; Mullié, C.; Forfar, I.; Desplat, V.; Belisle-Fabre, S.; Pinaud, N.; Ravanello, F.; Le-Naour, A.; Léger, J. M.; Gosmann, G.; Jarry, C.; Déléris, G.; Sonnet, P.; Grellier, P. E. J. Med. Chem. 2011, 46, 2310–2326.

参考文献

一、J.J. Li, Name Reactions: A Collection of Detailed Mechanisms and Synthetic Applications,  Barton–Zard reaction，page 32-33.

二、化学空间：https://cn.chem-station.com/reactions/%e7%bc%a9%e5%90%88%e5%8f%8d%e5%ba%94/2015/04/barton-zard%e5%90%a1%e5%92%af%e5%90%88%e6%88%90%e6%b3%95barton-zard-pyrrole-synthesis.html