JACS：胡喜乐课题组报道铜催化非活化C(sp3)-H和脂肪酸的分子间官能化
直接的C-H官能化和脱羧官能化在药物发现中具有重要价值。尽管研究人员已经发展了许多用于C-H和脱羧官能化的方法，但大多数都需要预官能化，如通过引入导向基团或脂肪羧酸的预活化来保证反应活性和位点选择性。另外，大多数方法只能单一地进行C-H官能化或脱羧官能化，并不能同时实现两种官能化。尽管活化C(sp3)-H的官能化以及氧化还原活性酯的脱羧反应已得到广泛研究，但非活化的C(sp3)−H和脂肪酸的分子间官能化仍充满挑战。近年来，刘国生等课题组相继利用N-氟代双苯磺酰亚胺（NFSI）实现了铜催化苄基C-H键的分子间官能化（Figure 1A）。这些方法仅适用于活化的C(sp3)−H键，因为NFSI中连接氮原子的两个苯磺酰基在很大程度上分散了N-中心自由基的自旋密度，导致其活性降低。最近Alexanian课题组实现了非活化C(sp3)−H键和脂肪族羧酸的官能化（Figure 1B）。然而，新引入的官能团仅限于酰胺基前体中的离去基团，即Br、Cl和巯基。在此基础上，近日，瑞士洛桑联邦理工学院胡喜乐教授课题组报道了铜催化非活化烷烃和脂肪酸的多种分子间官能化反应。该方法的关键之处是选择合适的N-酰胺基自由基前体和SOMO亲电试剂。相关研究成果发表在J. Am. Chem. Soc.上（DOI: 10.1021/jacs.1c05874）。
（图片来源：J. Am. Chem. Soc.）
作者的设计思路如Figure 1C所示。CuI配合物II经单电子转移（SET）还原N-F试剂I生成N-中心自由基IV和CuII-F配合物III。N-中心自由基从烷烃（C-H） 或羧酸（O-H）中提取氢原子得到烷基自由基VI和胺V。烷基自由基将被芳磺酰基亲电试剂VII捕获形成官能化产物VIII以及芳磺酰基自由基IX。后者将经氟原子转移（FAT）从CuII-F配合物III中提取F原子生成稳定的磺酰氟副产物并再生出CuI催化剂。此外，利用芳磺酰基连有其他官能团的缺电子亲电体，还能够向烷基化合物中引入含C、N、S、Se和卤化物的官能团（Figure 1D）。
研究初期，作者首先对该C-H巯基化条件进行筛选（Table 1）。受N-X类似物（X=卤素等）和Ph-S(O)2NF(tBu)化合物的启发，作者设计并合成了N-F试剂4a，它作为HAT前体在还原条件中释放出HAT试剂，进而从未活化的烷烃中提取H原子。在10 mol%的CuCN存在下，环十二烷1a与苯硫基苯磺酸酯3a在DCE中反应24小时，仅得到少量的硫代产物5a（Table 1, entry 1）。经过对配体的筛选发现1,10-菲咯啉能够促使5a的收率提高到46%。将温度升至60 ℃时，产物5a的收率进一步提升至78%（entry 6）。控制实验表明铜催化剂和N-F试剂4a是必需的（entries 7-8）。
（图片来源：J. Am. Chem. Soc.）
在最优反应条件下，作者考察了该反应的底物范围（Table 2）。该方法适用于多种环烷烃的芳基巯基化，并以50-90%的收率获得烷基芳基硫醚（5a-5o）。各种供电子或缺电子取代基（如羰基、Boc-氨基和酯基等）都具有良好的兼容性。该C-H巯基化也适用于一系列杂环和官能化的底物（6a-6g）。1-乙酰氨基金刚烷、金刚烷酮和1-氯金刚烷的巯基化反应以较好的收率得到目标产物（6e-6g），且对位阻较小的叔胺C-H位点具有完全的位置选择性。许多复杂的天然产物和药物前体也与该体系兼容（6h-6k）。
（图片来源：J. Am. Chem. Soc.）
通过对光照、催化剂、以及HAT试剂等条件的调整，作者也实现了脂肪羧酸的C-H巯基化（Table 2，condition B）。许多伯、仲和叔烷基羧酸都可以中等至良好的收率转化为烷基芳基硫化物（5r、6f、7a-7g）。天然产物或者药物分子如布洛芬、氟比洛芬、萘普生等能以中等至良好的收率获得相应的烷基芳基硫化物（8a-8g）。重要的是，在这些例子中没有观察到C-H巯基化产物的生成。
该策略还可以拓展至其他的芳磺酰基化合物，并且很容易地实现C(sp3)-H和脂肪酸的三氟甲巯基化、烯基化、卤化等官能化（Figure 2）。
（图片来源：J. Am. Chem. Soc.）
总结：在铜催化、含N-F的HAT试剂和芳磺酰基亲电试剂的存在下，作者发展了一种非活化C(sp3)-H的官能化以及脂肪羧酸的脱羧官能化。在温和简单的条件下，丰富易得的烷烃和羧酸可以构建一系列C-X（S、SCF3、Se、N3、CN、Cl、F）和C-C（Csp3-Csp2和Csp3-Csp）键。通过调节HAT试剂，化学选择性可以从C-H官能化转变为脱羧官能化。