氨甲环酸在产科出血中的应用
本文由“麻醉安全与质控杂志”授权转载
翻译 | 冉菊红（郑州大学第一附属医院麻醉科）
审校 | 彭勇刚（美国佛罗里达大学医学院麻醉科）
产后出血
在美国， 大约3%的分娩并发产后出血，其最常见的原因是宫缩乏力1。出血是导致严重孕产妇病状的主要原因，美国孕产妇死亡的11.4%是由出血造成的2,3。出血亦是全球孕产妇死亡的主要原因。产后出血常伴随有消耗性凝血功能障碍5,6，因此专家推荐应对凝血因子进行早期检测和替代治疗，尤其是纤维蛋白原7 。最近的证据表明在出血过程中纤维蛋白溶解也可能起了作用7,8。研究表明与非出血患者比较，出血患者的D-二聚体和纤溶酶-抗纤溶酶复合物水平增加，两者均为纤维蛋白溶解的中间产物，应用氨甲环酸(图 1)治疗可使两种产物增加的程度减弱8 。
图1 氨甲环酸
氨甲环酸的研发历史及在非产科的应用
氨甲环酸（反-4-氨甲基环已烷甲酸）是一种合成的赖氨酸类似物，它与血纤维蛋白溶酶原结合，阻滞其活化为血纤维蛋白溶酶，血纤维蛋白溶酶为纤维蛋白溶解和纤维蛋白原溶解的主要催化剂9 。氨甲环酸是1962年日本科学家Utako Okamoto在寻求产后出血的药物治疗过程中研制成功的10 。
许多研究人员就氨甲环酸对外科出血的影响这一课题开展过研究。一项来自129个试验包含10488例患者的系统性回顾和荟萃分析证明与安慰剂比较，接受氨甲环酸的患者输血风险减少，且死亡率也可能降低11。这项研究结果适用于许多类型的手术，包括心脏手术、骨科手术、肝脏手术、泌尿外科手术、血管手术和颅脑手术。各组之间血栓栓塞事件（包括深静脉血栓和肺栓塞）的发生率无明显区别。
CRASH-2试验的研究人员随机将20000名创伤患者分为氨甲环酸组(先于10 分钟内给予氨甲环酸1g(克), 然后8 hours内输注氨甲环酸1g(克))和安慰剂组12 。结果显示接受氨甲环酸的患者总死亡率和由出血导致的死亡率均降低，创伤后3小时内给予氨甲环酸效果尤其显著。各研究对象间血栓栓塞事件和由其它原因引起的死亡事件无明显区别。
基于这些研究结果，美国麻醉医师协会血液管理组推荐在行心脏转流术，关节置换术，肝脏手术期间以及其它有大量出血风险情况时应考虑实施预防性抗纤维蛋白溶解治疗，无论是证实了还是怀疑有纤维蛋白溶解时均应抗纤维蛋白溶解治疗；然而血液管理组指出抗纤维蛋白溶解药用于高凝患者（如产妇）的安全性尚未确定13 。
产科应用
2017年以前，有关产科出血期间抗纤维蛋白溶解治疗的指南很少，唯一一篇高质量的荟萃分析表明与安慰剂比较，接受预防性氨甲环酸治疗的产后患者出血量轻微减少(140mL)14。氨甲环酸对输血的影响尚不清楚。氨甲环酸并不增加血栓栓塞事件的发生率，但该分析由于病例有限不能有效检测此类事件，且由于孕期呈高凝状态，故发生血栓栓塞事件的担忧仍将存在。而且，所有试验均以低风险的剖腹产患者为研究对象，因此出血患者的预期反应仍不知晓。
WOMAN试验
（世界范围的产科抗纤溶治疗试验）
今年年初，研究者公布了 WOMAN试验（the World Maternal Antifibrinolytic trial ）的研究结果15。这是一项世界范围的涉及21个国家193所医院20060例产后出血患者的随机安慰剂对照双盲试验。患者接受氨甲环酸(10 分钟内给予氨甲环酸1g(克))或安慰剂治疗；若应用氨甲环酸30分钟后仍持续出血或前期出血已控制但24小时内又重新出血的患者需重复给予氨甲环酸。主要结局指标包括42天内患者的死亡率或子宫切除率。次要指标包括死亡、死亡原因、血栓栓塞事件、产科干预和其它不良事件（如肾衰竭、败血症等）。与对照组比较，接受氨甲环酸的受试者因出血导致的死亡率降低(1.5% vs 1.9%, RR 0.81 (0.65–1.00), P=0.045)，而因其它原因（包括肺栓塞）引起的死亡人数或总死亡率没有明显区别。两组间静脉或动脉血栓栓塞事件或其它任何不良结局没有区别。分娩3小时内给予氨甲环酸，两组间由出血导致的死亡率有明显差异。
本试验具有一些缺陷。在研究期间，研究人员注意到经常有决定收为研究对象的同时做子宫切除术，因此他们根据出血致死情况而不是复合预后结局重新计算样本量；结果，设计的样本量从1500例增加至2000例。值得注意的是“这些改变是在揭盲之前且完全不知道试验结果的情况下发生的”，因此可能没有什么偏向性。
作者认为在产后出血期间给予氨甲环酸可使由出血导致的死亡率降低，同时不良事件发生率或由其它原因导致的死亡率并未增加。然而，大多数研究对象来自中非和南亚，把大部分来自资源匮乏和中等资源环境的结果外推至高资源环境中可能是有问题的。 WOMAN 试验中7%以上死亡患者根本没有输血。美国常用的控制出血的干预措施（如子宫腔填塞法和背带式缝合）仅在小部分患者中应用（分别为7.1%和2.7%）。而且病死率>2%远远超过在美国所看到的病死率(<0.1%)a。因此证明氨甲环酸对降低美国出血相关死亡率有益似乎不太可能。然而氨甲环酸确实能减少出血量14，潜在地减少输血，避免子宫切除。而且WOMAN 试验中没有过多的血栓性事件将使医务人员确信氨甲环酸用于产妇是安全的。因此推荐严重产后出血期间或预计有严重出血时给予氨甲环酸治疗是合理的。然而关于出血治疗时给予氨甲环酸的确切时间或什么出血情况下预防性给药是合理的尚未达成共识。母胎医学大学网目前正在为一项随机对照试验招募病人，该试验将已知胎盘植入的患者随机分为预防性氨甲环酸组和安慰剂组，将估计失血量作为主要结局指标16。值得注意的是氨甲环酸仅是综合出血治疗方案中的辅助措施，该方案详述了适时、恰当的药物和外科干预措施17。
不良反应
氨甲环酸已导致以下几种不良事件。首先，意外的中枢神经给药导致不可控制的癫痫发作和死亡18 。悲惨的致命性的鞘内注射已有报道18-20。临床医生应与药房密切合作使药品调剂错误的风险降至最低。(图 2 : 外观相似的氨甲环酸和布比卡因药瓶）20。
图2 有多种剂量、药瓶、安瓿的氨甲环酸可以使用，氨甲环酸和用于鞘内注射的布比卡因相像。因此拟订用药计划和派发药物时应当谨慎。
图片来自 Veisi F, Salimi B, Mohseni G, et al. APSF Newsletter Spring 2010;25:9
https://www.apsf.org/newsletters/html/2010/spring/02_inject.htm
其次，尽管WOMAN 试验中关于肺栓塞的研究结果令人安慰，但产妇发生严重的血栓性事件已有报道。当给予氨甲环酸单次剂量1–4g(克)，然后以0.5–1.0 g(克)/h速度输注致累积剂量达 2–11 (5.3 ± 2.8) g(克) (均数± 标准差)时，有几例产科患者发生了肾皮质血栓和坏死21 。1例胎盘嵌入手术患者在有动脉内球囊置入的情况下，接受氨甲环酸预防性治疗时形成了腹髂动脉血栓22 。1例患者接受氨甲环酸治疗后（10分钟内给予负荷量1g(克)，然后持续输注8小时）发生了与肾坏死相似的情况。临床医生应尽可能避免在血液非流动状态下氨甲环酸输注或给药。
最后， 氨甲环酸是一种γ-氨基丁酸竞争性拮抗药，能导致神经元兴奋，给予氨甲环酸后可引起剂量依赖性癫痫发作。专家推荐使用最低有效剂量并用丙泊酚治疗癫痫发作23。在WOMAN试验中，癫痫发生率很低(<1%) 且接受安慰剂患者和接受氨甲环酸患者之间有相似的癫痫发生率。很可能大部分癫痫发作表示患者患有子痫。
结 论
最近一项大样本临床试验结果证实了氨甲环酸用于有严重出血或预期有严重出血产科患者的安全性。我们务必要小心谨慎，避免大剂量给药和持续输注，以使血栓栓塞并发症和癫痫发作风险降至最低。
a 美国产后出血病死率可通过计算以下分数进行粗略估计
(16.0 死亡数/100,000 活婴数)(11.4% 出血死亡数/100,000 活婴数) (3000 产后出血数/100,000 分娩住院数) = 0.06%
分数中分子数据来自Creanga3，分母数据来自Bateman1 。分子包括所有出血死亡数而非产后出血死亡数，因此此比率可能高估了实际产后出血病死率。分子按活婴数估算比值而分母按分娩住院数估算比值；因为活婴数多于分娩住院数，因此实际产后出血病死率也可能被高估。推测产后出血病死率< 0.06%或保守估计< 0.1%似乎是合理的
作者简介
Dr. Scavone is Professor of Anesthesia & Critical Care and Professor of Obstetrics & Gynecology and currently serves as the Clinical Director of Labor & Delivery at the University of Chicago Medicine.
Dr. Sullivan is Professor of Anesthesiology at the Northwestern University Feinberg School of Medicine and currently serves as the Associate Chief Medical Officer at Northwestern Memorial Hospital.
作者声明
Neither author has any conflict of interest pertaining to the present article.
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实习编辑：乞文
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