行业| 免疫疗法将成为癌症治疗的首选 2023年全球市值将达1150亿美元
编者按：
“细胞免疫治疗如同“生物导弹”，能够“点射”肿瘤细胞，而不会伤及正常细胞。”这是央视新闻对肿瘤免疫疗法的报道。近年来，免疫疗法因为在癌症治疗领域的成效与前景而分外火热，也成为了医学发展的焦点。那么，当前全球肿瘤免疫疗法的市场现状如何？未来的发展趋势又将是怎样的？
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本文首发于博雅干细胞，作者Dr.韦
根据国际市场研究机构ReportsnReports发布的最新报告，当前全球癌症免疫疗法药物已占据了整个肿瘤药物市场近50%的份额，在2019年就全球市场创造了约750亿美元的收入，预计到2023年全球市值将超过1150亿美元，预计到2026年，免疫疗法将成为肿瘤治疗的首选方案，在此期间，约有60%的癌症患者可能采用免疫疗法。
2018年“癌症免疫疗法”登上了《科学》杂志的封面，封面照片暗示了为每位患者量身定制个性化治疗的希望。科学们正在努力扩大免疫疗法的应用范围，使更多的癌症患者受益。
癌症免疫疗法是应用免疫学的原理和方法，提高肿瘤细胞的免疫原性和对效应细胞杀伤的敏感性，激发和增强机体抗肿瘤免疫应答，并应用免疫细胞和效应分子输注宿主体内，协同机体免疫系统杀伤肿瘤、抑制肿瘤生长。肿瘤免疫疗法包括肿瘤疫苗、CAR-T细胞治疗、单克隆抗体类免疫检查点抑制以及小分子抑制剂等。
多因素推动全球癌症免疫疗法市场发展
在当今全球市值超过1000亿美元的癌症治疗领域，免疫治疗药物已经获得了全球的认可，这主要是因为它们是针对癌细胞的具有高特异性的靶向治疗。
随着更敏感的早期检测技术的发展、病人意识的提高以及老龄化人口的不断增长，全球范围内癌症患病率不断攀升，这成为了免疫疗法市场增长的一个重要促进因素。
近年来，美国FDA支持科学的态度加快了这些药物的开发和监管审批，同时基于需求的严重未满足和血液癌症的增长趋势，未来这一市场预计整体出现强劲的增长率。
随着研究突破，癌症免疫疗法已经渐渐拓展到多种适应症。分析表明，抗PD-1药物、树突状细胞疫苗、T细胞疗法和癌症疫苗在内的关键免疫疗法都在推动着市场的发展。
2017年，诺华公司的CAR-T疗法Kymriah以及吉利德旗下的CAR-T疗法Yescarta获批上市，对全球和美国免疫治疗以及基因治疗市场有着重大的推动作用。
全球市场产品解析
目前这一领域的主要疗法包括2014年获FDA批准上市的百时美施贵宝公司的Opdivo（PD-1抗体）和默沙东的 Keytruda（PD-1抗体） ，2016年获FDA批准上市的罗氏公司的Tecentriq（PD-L1单抗）， 辉瑞公司的Ibrance (CDK4/6抑制剂)，以及近2年获批的辉瑞及默克联合研发的Bavencio（PD-L1抗体）、以及阿斯利康的Imfinzi（PD-L1单抗），同时还包括2款获批上市的CAR-T疗法Kymriah和 Yescarta等。
百时美施贵宝的Opdivo是免疫治疗领域中最令人兴奋的药物之一，适用于黑色素瘤、肺癌、肾癌、血液癌、头颈癌和膀胱癌。这款疗法与2014年12月22日获得快速批准。当前大多数免疫肿瘤药物是PD-1单克隆抗体，未来几年这一领域也将主导市场。
【PD-1是表达于T细胞表面的一种重要免疫抑制跨膜蛋白，PD-L1是PD-1的配体。通俗地讲，肿瘤细胞上的PD-L1与T细胞上的PD-1结合，就会抑制T细胞的正常免疫活性；当抗体药物与PD-1或者PD-L1结合后，T细胞与肿瘤细胞就无法再结合，T细胞就行使正常的免疫作用，消灭肿瘤。PD-1抗体药物是属于免疫检查点抑制剂，通过抑制免疫检查点活性，释放肿瘤微环境中的免疫刹车，重新激活T细胞对肿瘤的免疫应答效应，达到抗肿瘤的作用。】
该报告分析，当前有价值的项目还包括CD137与PD-1/PDL-1联合免疫疗法。
为什么说肿瘤免疫治疗或将被越来越多的患者采用。我们看来一组数据。
在CTLA-4单抗Yervoy问世之前，早期黑色素瘤患者的五年生存率为98%，但晚期黑色素瘤的五年生存率仅为16%。据报道，单独测试时Yervoy能实现25%的生存率，当与百时美施贵宝的PD-1抗体 Opdivo联合治疗时，晚期癌症患者的两年生存率上升到了88%。癌症免疫疗法带来的患者存活率的提高，与骨髓移植改变了人们对血癌治疗方式的认识相似。
CAR-T细胞疗法的上市，是人类攻克癌症的新希望。2019年CCTV9纪录片介绍了全球首例接受CAR-T细胞治疗的白血病儿童Emily的事迹，目前这位小女孩已经实现了7年无癌生存；同时国外CAR-T开发者也在Twitter上更新消息表示，全球首例CAR-T疗法的白血病成人受益者实现了9年无癌生存。这些数据让人们对CAR-T治疗带来的患者存活率有了更直观的认识。
CAR-T免疫疗法市场解析
CAR-T也称为嵌合抗原受体T细胞，通过基因工程改造自身T细胞，增强其持久杀伤肿瘤细胞的能力。医生先从患者的血液中提取免疫T细胞，用基因工程技术给T细胞加入一个能识别肿瘤细胞并同时激活T细胞的嵌合抗原受体（CAR），制备成CAR-T细胞。随后在体外培养以及大量扩增CAR-T细胞，并将扩增好的CAR-T细胞回输到患者体内。回输后，需严密监护患者，尤其是控制治疗前几天可能会出现的剧烈反应。
基因工程改造的T细胞具有许多优势，包括：
胞内结构域可被修饰以提高CAR-T的疗效和耐久性；
CAR-T仍然受到与天然T细胞相同的监管和致耐受性约束，包括检查点、Treg、MDSC；
CAR-T可以被设计成表达细胞因子和趋化因子，进一步增强功能和迁移；
可以通过修饰来表达自杀基因，从而在发生毒性反应对CAR-T种群进行限制。
目前全球有800多个CAR-T临床试验正在进行中，主要在美国、中国和欧洲。迄今为止，许多CAR T细胞(自体/异体)试验显示对患者有临床益处，但相关的副作用如有毒性（细胞因子释放综合征）也在试验中被证实。
2017年7月，FDA的一个顾问小组认定CAR的益处超过了风险。基于诺华公司的CAR-T疗法Kymriah用于治疗儿童和青年急性白血病在ELIANA试验中表现良好，因此FDA肿瘤药物咨询委员会推荐批准这种药物，这款疗法成为美国市场上第一个CAR-T细胞疗法。2017年10月，Kite公司针对成人大b细胞淋巴瘤患者的Yescarta也获得了FDA的批准。
全球CAR-T市场的主要参与者包括诺华、Juno、kite和Cellectis等。在学术界和产业界、投资者和临床研究的支持下，这个市场正在向前发展。
CAR-T行业正在解决特定复发癌症中未被满足的需求，试验表明，一些患者表现出长期活性和高缓解率，但有很大一部分患者存在细胞因子释放综合征和神经毒性等毒性反应。
迄今为止，CAR - T治疗的主要挑战包括制造、监管、定价和对患者的毒性。分析师预测，随着技术的进步CAR-T生产周期越来越短，以及临床试验提供更强有力的证据证明这种疗法的有效性，CAR-T细胞治疗将更加合理化发展。
近年来，一些创新自动化细胞处理平台的问世优化了CAR-T制造工艺。基于自动化技术的生产工艺使可以避免传统基于人工操作的生产工艺的局限性，例如提高了细胞的活性和稳定性，同时还大大提高了制备的效率。市场上的一些新一代制造工艺，例如博雅控股集团旗下的CAR-TXpress™为CAR-T开发商提高了全新的选择。
制造成本和前期研发成本导致了CAR-T疗法成本十分高昂。很多制药公司和研发机构已经意识到，通过完善自动化CAR-T制备来降低成本是一种有效的途径，这也成为当前CAR-T开发商追求的目标。随着自动化技术在CAR-T细胞制造中的广泛应用，CAR-T疗法的商业化进程有望加速。
结语
癌症免疫疗法已有100多年的历史，近年来登上了肿瘤学主流舞台。过去几年见证了癌症免疫疗法前所未有的临床反应、快速的研究进展以及获批上市。癌症晚期患者不畏艰难、通过免疫疗法获得完全缓解的报道屡见不鲜 ，这些成功案例是先驱科学家和医生们数十年苦心研究所取得的成果。未来，癌症免疫疗法的发展，有望给人类抗癌史带来更大的变革。