干货 | 全球干细胞临床试验汇总
作者：石桂来 博士
近年来，干细胞技术的迅猛发展给许多难治性疾病的治愈带来希望，也催生了再生医学这一新兴领域。药物研发经历了化合物药物、蛋白质药物和细胞药物3个时代。
以癌症治疗为例，从早期的化疗药物发展到近期的抗体类药物（基因泰克的赫赛汀等）；今天，诺华的CAR-T治疗技术在FDA专家评审阶段获得10：0的可喜结果[1]，正式获批几乎是板上订钉的事；完美阐释了药物发展的3个时代。
目前全球批准上市的干细胞药物有12种，更多的产品还处在临床试验的不同阶段。
从干细胞类型来说，造血干细胞移植已经是全球公认的治疗血液系统疾病的方法；目前获批的干细胞药物绝大多数是间充质干细胞，而且关于间充质干细胞的临床试验比例最大；胚胎干细胞/iPS细胞和其他成体干细胞的临床试验相对较少，而且处于早期阶段。
因此，本文重点概括全球间充质干细胞临床试验的现状，在文章最后部分总结其他干细胞类型临床试验的进展情况。
746项临床试验，
中国、欧洲和美国位列前3甲
美国NIH的ClinicalTrials是全球最大的临床试验数据库。根据该数据库的检索结果，截止2017年7月12日，在该数据库登记的关于间充质干细胞的临床试验达746项[2]。其中，在中国、欧洲和美国开展的临床试验数目分别为162、148和142项（下图中的231是东亚地区的数字，包括韩国开展的64项）。
临床试验发展势头迅猛，
近3年新增一半项目
将临床试验按照注册时间归类，可以发现间充质干细胞的临床试验发展势头迅猛。
从注册时间来看，半数以上的临床试验发生在2014年以后。2014-2016年，每年新增的临床试验数目在100项左右，而且2017年上半年新增62项，全年超过100项应该没有问题。
ClinicalTrials上最早注册的一项临床试验（NCT00114452）发生在2005年6月14日，由Osiris公司开展，是治疗急性心肌梗死的1期临床试验，目前已完成，但并未公布结果。目前该公司的间充质干细胞平台已经被澳大利亚的Mesoblast公司收购，而Mesoblast公司也是目前ClinicalTrials上该临床试验的赞助方。
已经完成和正在开展的临床试验各占1/3
从临床试验的开展情况来看，根据可以获得相关数据的558项临床试验结果分析，可以发现已经完成和正在开展的临床试验各占1/3。另外，约有1/4的临床试验还未开始招募病人，而7%左右的项目由于各种原因中止、提前结束或撤销。
神经系统、心血管和骨科疾病是间充质干细胞临床研究的主要领域
从治疗的疾病种类来看，间充质干细胞的临床试验涉及上百种疾病。
将这些疾病按照器官系统分类，可以发现神经系统、心血管和骨科疾病是三类主要的研究领域，占比都在15%以上，总和超过一半。另外，糖尿病、肝脏、肺脏、胃肠道、皮肤和GVHD的比例都在5%左右，是间充质干细胞临床应用的重要研究方向。
关于常见疾病的间充质干细胞临床试验，下面列举了一些代表性疾病的数据。在神经系统疾病方面，脊髓损伤、多发性硬化、中风、肌萎缩侧索硬化症、老年痴呆症是研究较多的疾病；在骨科疾病方面，骨关节炎、股骨头坏死和椎间盘退化是主要的疾病类型；心血管系统疾病方面，研究最多的是心肌梗死。另外，关于肝硬化、克罗恩病、间质性肺病、系统性红斑狼疮的临床研究也较多。在生殖系统疾病方面，也有间充质干细胞治疗勃起功能障碍和卵巢早衰的临床试验。
绝大部分临床试验仍处在药物研发的早期阶段
药物研发的临床试验一般分为1期、2期和3期，越接近后期，说明该产品离上市越近。将临床试验按照研发阶段归类，可以发现间充质干细胞的临床试验绝大部分处于早期，进入3期临床的仅占6%左右。
3期临床试验由公司主导
下面列举了一些代表性的3期临床试验，主要由公司开展。
其中，Pharmicell和Medipost是韩国企业，他们的产品Cellgram-AMI和Cartistem已经在韩国上市。
其中，Cellgram-AMI的3期临床试验病人招募情况并不理想，上市许可延期前景堪忧[3]。
Cartistem的3期临床开展地较为顺利，其中NCT01626677项临床试验是针对前一项临床试验治疗病人的进一步随访。这两项临床试验均已完成，并且相关论文已经发表。
急性GVHD是间充质干细胞先驱企业Osiris公司研发的重点项目。然而，这项在美国开展的3期临床试验没有达到预期目标。
该公司进一步分析临床试验结果，发现间充质干细胞治疗对部分病人有效，并以此先后获得加拿大（商品名为Prochymal）、新西兰（影响不大）和日本（商品名为TemCell）的上市许可。目前，Osiris公司的干细胞业务已经出售给澳大利亚的Mesoblast公司，而后者一跃成为全球最大的间充质干细胞药物研发企业，在研产品包括儿童GVHD（加拿大批准的适应症就是儿童GVHD）、克罗恩病、心衰和慢性腰背痛。
总的来说，间充质干细胞3期临床试验入组的病例数大大少于传统药物，一般在数百例左右。
其中，在美国开展的临床试验对病例数要求较高，而其他国家略低一些。从全球范围来看，美国FDA对干细胞药物的监管最严格。许多公司往往采取先在其他国家开展临床试验并申报药物，最后再争取进入美国市场。2016年，比利时TiGenix公司的脂肪干细胞治疗克罗恩病的3期临床试验宣告成功。该公司目前正在申报欧盟的上市许可，并将美国以外的市场开发工作转让给日本的武田制药，自己接下来主攻美国市场。
注册号
赞助商
适应症
病例数
进展
NCT01716481
Pharmicell Co., Ltd.
缺血性脑卒中
60
NCT01652209
Pharmicell Co., Ltd.
急性心肌梗死
135
NCT01652209
Medipost Co Ltd.
膝关节软骨损伤
104
完成
NCT01626677
Medipost Co Ltd.
膝关节软骨损伤
103
完成
NCT00366145
Osiris Therapeutics
急性GVHD
240
完成
NCT02336230
Mesoblast, Ltd.
儿童GVHD
60
NCT00543374
Mesoblast, Ltd.
克罗恩病
98
完成
NCT02032004
Mesoblast, Ltd.
心衰
600
NCT02412735
Mesoblast, Ltd.
慢性腰背痛
360
NCT01529008
Bone Therapeutics S.A
早期股骨头坏死
130
其他类型干细胞临床试验情况
胚胎干细胞和iPS细胞可以分化成人体所有细胞类型，因此在临床上具有最广阔的应用前景。然而，由于技术发展阶段的限制，目前全球关于胚胎干细胞和iPS的临床研究和试验不到10项[4]。
神经干细胞、角膜缘干细胞和内皮干细胞在临床上研究的较多[5]。其中，Holoclar（自体角膜缘干细胞）是欧盟首个批准的干细胞药物。内皮干细胞主要来自骨髓或外周血，临床试验的适应症包括重症下肢缺血、肺动脉高压、心绞痛、淋巴水肿等，并观察到一定治疗效果。
在神经干细胞领域，Stem Cells Inc.是国际上首个开展神经干细胞（来自胎儿脑组织）治疗脊髓损伤的公司，部分病人的感觉功能有所改善。然而，2016年5月，Stem Cells Inc.宣布终止神经干细胞治疗脊髓损伤的II期临床试验，同时该公司也宣告破产。这个领域的其他主要公司包括Neuralstem Inc.（治疗肌萎缩侧索硬化症）、ReNeuron Ltd.（治疗中风）等，目前尚未报道突破性进展。
展望
目前，全球干细胞研究正在如火如荼的开展。我国对干细胞研究给予大力支持，将干细胞列入国家发展规划，科技部联续两年通过《干细胞重大专项》资助干细胞研究，同时卫计委和国家药监总局陆续出台相关政策，指导干细胞产业的正规发展。
未来5年内，全球范围将有更多干细胞药物获批上市，希望我国也能尽快填补干细胞药物领域的空白。
参考文献
1. 里程碑！10：0！诺华CAR-T疗法获FDA专家全票支持 http://mp.weixin.qq.com/s/7KGr-KSikCLI_7HbnaRH_Q
2. https://clinicaltrials.gov/
3.韩国首个干细胞药物面临大考
http://mp.weixin.qq.com/s/e6uItfTVwvByZmmcgdlEww
4.全能干细胞全球临床研究现状盘点
http://mp.weixin.qq.com/s/XIGVvqNgPU54usGSpdvlKw
5.Trounson et al. Stem Cell Therapies in Clinical Trials: Progress and Challenges. Cell Stem Cell. 2015 Jul 2;17(1):11-22.
6. 六部委再次联合发文，明确将干细胞与再生医学列为“十三五”重点任务
http://mp.weixin.qq.com/s/MvyKDJJZ0NM-b13_MavndA
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