今天介绍一篇方法学研究，该文章发表在《CCS Chemistry》期刊文章第一作者为Zhiping Yang，共同一作为Qingwei Du通讯作者为南方科技大学汪君（Jun (Joelle) Wang)副教授该研究报道了酮催化的对映选择性和区域选择性氢胺化，合成不对称的氨基酸或氨基磷酸系列化合物：γ-氨基丁酸是哺乳动物中枢神经系统中一种主要的抑制性神经递质，在大脑疾病中发挥重要作用。γ-氨基膦酸是天然和非天然γ-氨基酸的独特替代品不同构型的氨基丁酸衍生物具有不同的生物活性。例如，(R)-Baclofen比其S构型生物学活性更有效，抗痉挛和肌肉松弛作用更佳。普瑞巴林是一种与抑制性神经递质GABA有关的有效抗惊厥药，其有效构型为Sγ-氨基膦酸衍生物由于其广泛的生物学特性，作为天然和非天然氨基酸的独特替代品也受到了广泛和持续的关注为了获得手性γ-氨基酸和γ-氨基膦酸衍生物，急需开发广泛并且有效的催化不对称合成方法，将简单易得、稳定可靠的原材料转化为所需目标化合物由Buchwald，Hirano和Miura等人在2013年开发的铜催化对映选择性烯烃氢胺化，是一个非常实用的制备手性胺衍生物的方法。最近，Buchwald又开发了一个Cu催化α,β-不饱和羰基化合物与1,2-苯并恶唑对映选择性氢胺化的方法，可以制备相应的手性伯胺化合物：
Miura课题组则是开发了一种制备手性α-氨基膦化合物的方法：作者基于前人这些报道，结合课题组在手性有机膦化合物合成制备上的研究，开发了一种γ-取代-γ-氨基酸和γ-取代-γ-氨基膦酸的制备方法：
探索与优化β,γ-不饱和羧酸酯1a和羟胺酯2a作为底物模型，二甲氧基甲基硅烷（DMMS）为氢源，开始进行反应的探索：
反应在四氢呋喃（THF）溶剂中，醋酸铜为催化剂，室温下进行首先，尝试一系列常用的手性双膦配体（BINAP，BPE，DifluorPhos），结果（R,R)-Ph-BPE配体给出了中等收率和高的（85%）对映选择性随后，作者在尝试SegPhos系列配体时，发现R-DTBM-SegPhos配体反应效果最佳，目标γ-氨基丁酸酯的收率达到了91%，并且对映体过量为95%。接着，使用二乙基胺取代类型底物2b，反应亦可进行，但是收率明显下降，为70%；对映选择性也降低至90%。这表明底物2苯环上取代基对该反应的活性与对映选择性影响较大。这可能是由于取代基电性的差别所致。进一步尝试反应在不同溶剂中进行，结果表明THF为该反应最佳溶剂。反应中加入PPh3将会降低反应收率，但是产物的对映选择性无影响。此外，尝试了二乙氧基甲基硅烷（DEMS）和多聚甲基氢硅氧烷（PMHS）作为反应的氢源，反应收率均有所下降
适用范围获得最佳反应条件后，作者首先对制备氨基酸类型产物进行底物适用范围研究：
从上述结果可知，β,γ-不饱和羧酸酯为甲酯、乙酯、苄酯，都可以优秀收率和对映选择性获得相应的γ-氨基羧酸酯β,γ-不饱和羧酸乙酯苯环上为给电子或吸电子取代基时，反应结果差别不大，反应收率和对映选择性优秀此外，β,γ-不饱和羧酸乙酯为噻吩或呋喃芳香杂环时，也可以高收率和高对映选择性地制备相应的手性γ-氨基丁酸酯同样的，二苄胺或者苄基上有富电子、炔电子取代基团，反应同样可以顺利进行，收率和对映选择性俱佳另外，也尝试了芳杂环代替苯环，结果依然优秀。不过，噻唑环取代时，对映体过量略有下降
上述结果，展示了该方法适用于广泛结构类型和多官能团底物，可以高收率、优秀对映选择性制备相应的氨基磷酸
机理
作者开发了一个较为通用的Cu催化不对称选择性氢胺化方法，可以高效高对映选择性地合成多种结构类型的γ-氨基酸和γ-氨基膦酸
