最新离子治疗4D治疗计划研讨会报告(三)：4D离子治疗的最新研究
质子治疗靶区剂量分布均匀，对周围组织的照射剂量较低，可在减少治疗副作用的同时达到与光子放疗相同的肿瘤控制率。但是，高精度也造成了关于安全使用扫描质子束治疗运动靶区的问题。
离子治疗4D治疗计划研讨会致力于使用扫描离子束治疗运动靶区，于2009年启动，每年举办一次。过去10年，4D离子治疗研讨会报告了运动成像、监测和建模方面的研究进展，以及与4D治疗计划和递送、4D质量保证和4D剂量测定有关的前沿研究。实施安全的临床4D治疗，关键仍在于4D离子治疗领域研究成果的临床转化。
研究人员将2018年和2019年两届离子治疗4D治疗计划研讨会的内容整理为综述报告，介绍了在研讨会期间提出的主要议题，总结了4D离子治疗的最新技术以及可能影响4D离子治疗未来的进展。原文发表于Physica Medica杂志。前两期与大家分享了《最新离子治疗4D治疗计划研讨会报告(一)：临床实践中的患者选择与运动管理》、《最新离子治疗4D治疗计划研讨会报告(二)：临床实践中的治疗计划》，本期为大家带来4D离子治疗的最新研究。点击“阅读原文”或联系质子中国小编(微信号：ProntonCN)获取全文。
用于运动建模和监测的4D成像
在治疗4D适应证时，不能忽略表征肿瘤运动的特征，呼吸模式的获取为治疗前和治疗过程中的运动监测奠定了基础。此外，在治疗过程中，建议根据4D图像进行运动检查，以评估与计划假设的可能偏差。但是，连续4D成像的优点必须与正常组织受到更多剂量照射相权衡。因此，仅让患者接受低剂量或无辐射剂量的成像方法被开发了出来，以提供有关患者/肿瘤运动的真实信息。另外，运动模型配备有从替代信号获得的运动特性，可用于预测放疗靶区单次治疗内的运动，并回顾性或自适应地评估在治疗过程中患者的剂量分布。
2018和2019年的两届研讨会均有关于成像方法的回顾性讲座，这些成像方法可以在治疗室中应用，以获取和监测4D离子治疗计划和递送所需的运动信息。来自德国慕尼黑大学和日本北海道大学的研究人员对1D、2D、3D和4D系统提供的基于患者表面(外部替代物)或内部解剖运动信息的临床适用性进行了评估。外部1D系统例如肺活量测定、压力传感器或激光测距等，不会对患者有额外的照射剂量，虽然只能用于一个运动方向，精度有限，但若现场没有2D和3D方法，可以考虑将其视为运动监测的解决方案，比如门控照射。能够追踪患者表面或位于胸腔的标记物位置的光学或电磁(EM)系统则可以提供外部3D信息。尽管EM生成器与CT扫描仪的靠近或机架运动本身可能会使追踪变形，并妨碍其在4DCT采集和递送过程中的临床使用，但这些方法的优点是具有亚毫米级的高精度。电磁追踪系统还可以使用植入患者体内的应答器以提供有关内部解剖运动的3D信息。使用基于2D、X射线的正交荧光透视成像系统对植入的基准标记物进行成像，也可以探测内部解剖结构的运动。最近，研究人员提出了基于无标记荧光透视的肿瘤追踪方法。在2018年日本举办的研讨会上，日本筑波大学的研究人员介绍了一种个性化的深度学习方法，利用X射线荧光透视法实时投影临床靶区(CTV)轮廓。基于荧光检查的肿瘤追踪，虽然很容易使用室内X射线成像设备来进行应用，但本质上也受到荧光检查图像质量、2D采集模式和相对较高的成像剂量的限制。
目前，关于运动的最完整信息都需要在治疗室内获得，可以是安装在轨道上的kV CT，也可以是安装在机架、机头喷嘴(gantry nozzle)、单独的机械臂或治疗床上的kV锥形束(CBCT)。最近，在新设计的质子治疗室中基本都安装了CBCT扫描仪。澳大利亚悉尼医学院的研究人员表示，在治疗室内安装3D成像设备具有巨大的潜力，可以进行图像引导的自适应放疗。如美国国家放射科学研究所研究人员在2018年研讨会上所讨论的，室内CT也可用于离线指导运动靶区的治疗。最近，英国曼彻斯特大学的研究人员介绍了呼吸相关锥形束CT(4D-CBCT)在肺癌患者中的应用。由于考虑了呼吸运动，4D-CBCT确保精确的肿瘤定位，但是，采集时间要比传统的3D-CBCT方式更长，并且需要将图像分类到之后的呼吸时相。当扫描时间减少到2分钟以下时，产生的4D-CBCT图像质量显著下降，因此，开展了一项针对CBCT图像重建算法的多中心研究课题，旨在减少成像剂量和图像获取时间。目前，基于X射线的室内4D成像有潜力提供临床常规所需的最全面的4D信息，但只有成像剂量在临床上是可接受的，才可以应用X射线。
基于室内X射线的3D和4D成像方法的临床应用的优势，结合其它没有电离照射剂量的室内成像方法，例如超声(US)或磁共振成像(MRI)，也已有机构尝试。超声用于腹部器官运动的成像已经被广泛研究。最近，德国汉堡工业大学医学技术研究所提出一种新的位置优化方法，优化了搭载超声波探头的机械臂位置，以避免治疗束与机械臂碰撞。MRI提供具有高分辨率和出色的软组织对比度的无辐射剂量图像，可用于放射疗法治疗计划设计和运动管理。在2018年举行的研讨会上，荷兰乌得勒支大学医学中心的研究人员发表的研究演讲，探讨了将MRI纳入光子放疗室以进行图像引导的问题，即MRI-LINAC。在2019年的研讨会上，来自德国慕尼黑大学的研究人员解决了MRI时空分辨率的局限性，并回顾了利用2D正交电影-MRI切片影像进行MRI引导治疗的3D图像重建方法。瑞士PSI研究所的研究人员则回顾了4D-MRI成像在建立适用于治疗计划CT的运动矢量场的重要应用，该方法可用于随后计划的重新优化/调整。
当前大多数4D成像方法的局限性之一是假定运动是可再现的，因此无法解释运动的分次间或分次内变化。目前已经提出了针对各种不同类型运动的运动模型，包括分次内运动，例如呼吸和心脏运动，以及分次间运动，例如摆位误差和解剖学变化。此类运动模型可用于成像、治疗计划和递送过程中的运动补偿，先前的4D研讨会报告中已强调这一点。在2019年举行的研讨会上，英国伦敦大学研究人员概述了不同的成像方式(例如CT、4DCT、CBCT、MRI或US)、替代物数据以及可能的运动建模方法，并讨论了不同方法的优势和缺点。他强调必须使用合适的成像数据来对不同类型的运动进行建模，例如，包含了呼吸间差异的呼吸动度模型，不应从呼吸相关影像(4DCT，4D-MRI，4D-CBCT)建立，因为这些影像假定呼吸是可再现的。
运动模型具有广泛的潜在应用。治疗之前，对于概率性和鲁棒性治疗计划，运动模型可以预测在治疗递送后可能发生的预期分次间和分次内变化。治疗后，可以用于回顾性分析，以更好地估计沉积剂量，从而和实际疗效更好地关联起来。运动模型还可以帮助指导自适应治疗方法，对于在线指导治疗递送也可能是有价值的。在这种情况下，需要从X射线成像或超声等外部设备来进一步了解运动替代指示物的最佳选择。此外，规定在线引导所需的准确度，开发确保足够准确的模型都是至关重要的。运动模型在离子治疗中的临床应用仍然存在许多挑战，但最终可能会为计划设计、引导和评估治疗提供比当前更优的信息。
4D离子治疗中的人工智能
人工智能(AI)在肿瘤学中的应用可能以更低的成本和操作时间来提高治疗的精确性。目前，AI主要应用于影像诊断，并有望在放射肿瘤学中发挥越来越大的作用。一般而言，AI是指认知性计算机系统进行的信息处理，而其子集，机器学习(ML)则是指无需明确编程即可自主学习的智能计算机算法。在医疗卫生实践中，特别是在影像诊断中，ML提供由神经网络执行的自动特征提取(例如分类或检测)，被称为深度学习(DL)。AI对医疗保健的影响通常与大数据(影像或临床数据)分析相关，可以提供更准确的治疗结果预测和患者预后预测，从而为治疗决策提供支持。例如，2019年研讨会上展示了基于AI的肺自动分割用于分析放射诱导的肺损伤。
2018和2019年研讨会上的讨论了AI在放射治疗和成像中不同应用。ML在4D离子治疗中的应用通常与用于解剖学分割的放射图像分析相关，在其它领域的应用包括治疗计划设计和治疗适应性、机器和患者质量保证，以及治疗的递送和检测。研讨会强调从每例接受治疗的患者身上学习，以开发准确有效的图像分析方法(主要是支持勾画过程)。美国密歇根大学的最新发表成果总结了ML方法在成像和放射治疗中的广泛应用。
两届研讨会的讲者都介绍并讨论了过滤对于传递学习和输入数据的多样化(数据增强)的作用，以生成更简单或更多样化的输入数据集。
在2018年举办的研讨会上，日本筑波大学的研究人员报告了关于使用实时投影CTV(projected-CTV)轮廓在X射线荧光检查中进行个性化深度学习的新方法和初步的研究结果。该方法的关键点是：1)通过从单个患者生成训练数据来实现特定于患者的深度学习；2)通过由随机重叠引起的共现概率的差异来区分图像特征的重要性[YW1] ；3)使用深度神经网络进行分割以追踪靶区形状。该学习是通过采用数据增强方法，并将SegNet图像分割算法与数字重建图像(DRR)作为输入图像进行馈送，并获得投影CTV作为输出图像而实现的。使用肺癌患者的临床kV X射线荧光透视图像得出的初步结果表明，即使在荧光透视图像中肿瘤与脊柱重叠不那么明显，投影CTV的位置和形状也可以顺利地追踪。另外，针对胰腺肿瘤追踪采用了上述类似的患者特异性的方法。在这种深度学习方法中，通过利用运动矢量场(MVF)将计划的CT图像变形为相应的4DCT，实现了患者特异性的数据增强。
目前关于DNN(深层神经网络)在IGRT(图像引导放射治疗)中的应用的报道很少，实际应用中有许多问题需要解决。尽管如此，基于深度学习的图像处理工具显示出巨大的潜力，这将对IGRT的未来发展产生不可或缺的影响。