质子治疗面临的挑战：提供高质量的临床获益证据
质子治疗具有较好的适形性，但资金投入大和高质量的临床获益证据不足等因素制约了质子治疗的发展。日前，英国国家癌症研究院(National Cancer Research Institute, NCRI)临床和转化放疗研究委员会(CTRad)质子治疗临床试验策略组发表了一篇题为《质子治疗——提供临床获益高质量证据的挑战》的综述，并根据目前面临的8个主要挑战，制定了一个有助于获得高质量临床证据的工作构架。原文发表于2018年2月的《Clinical Oncology》杂志上。
文章认为，当前开展可改变临床实践的研究正面临前所未有的机遇，包括通过随机试验阐明质子治疗的临床价值，但这需要整个放疗界以及患者、照护人员和公众的广泛参与，并应包括转化医学研究。质子中国整理了文章中的内容，希望对于国内质子治疗临床试验的开展和学术发展起到借鉴作用。
放疗界如何应对提供质子治疗临床获益高质量证据的挑战？目前我们在光子的使用上已经获得了大量高质量的改变临床实践的临床试验证据，很多是双臂III期试验。近期的一篇综述对过去20年间这些试验的广度和深度进行了总结，涉及5个肿瘤部位(乳腺、前列腺、头颈部、膀胱和肛门直肠)，其中一些试验需要开展10年以收集足够的样本来评估长期疗效，包括局部区域控制率和生存率。
综述中涉及的大部分试验评价的是3D适形外照射光子放疗，而光子立体定向消融放疗和调强放疗(IMRT)没有进行随机临床试验就被广泛应用。回顾性单中心试验缺乏前瞻性试验的严谨性，包括试验框架的质量保证、计划制定以及治疗实施过程。剑桥大学和英国皇家马斯登医院分别开展了两项随机试验，对比了乳腺癌和头颈部肿瘤的3D适形放疗和IMRT。结果均显示IMRT具有更小的毒性反应，但在头颈部肿瘤中，IMRT组患者的疲劳发生率更高，可能的原因是IMRT增加了小脑和脑干的照射剂量。这种意料之外但与临床密切相关的结果只在标准的前瞻性收集毒性反应的试验和IMRT与3D适形放疗的随机比较中可以得到确认。
麻省总院的Anthony Zietman教授认为美国质子治疗的发展模式要求医疗机构为质子治疗较高的治疗费用提供高质量的临床证据，高额的投资成本和相对较少的治疗中心也促使了质子治疗需要高质量的临床证据来支持其应用。尽管已经制定了儿童肿瘤和颅底肿瘤质子治疗适应证的共识，但仍非常缺乏高质量的针对大多数成年患者的临床证据，包括随机临床试验。本文将着重介绍针对成年患者的临床证据。
更多关于质子治疗儿童肿瘤的共识请见质子中国往期报道《全球首个儿童肿瘤质子治疗共识<斯德哥尔摩儿童质子治疗会议共识>要点》、《最新全球质子治疗儿童肿瘤联合共识(一)：中枢神经系统肿瘤》、《最新全球质子治疗儿童肿瘤联合共识(二)：肉瘤》、《最新全球质子治疗儿童肿瘤联合共识(三)：淋巴瘤和母细胞瘤》。
目前尚没有关于获取质子治疗最高等级证据的最好方法的国际共识。目前一种基于模型(model-based)的方法可用于质子治疗患者的选择，荷兰将应用这种方法选择患者，包括适合接受质子治疗的患者、适合接受传统光子放疗的患者以及不确定适合哪种方式但可以纳入(随机)临床试验比较两种治疗方式的患者。
这种方法强调的是获取高质量的前瞻性多中心数据，挑战包括需要同时针对优化的IMRT建立高质量的正常组织并发症概率模型(NTCP)，其他可变因素包括动态输送和运动效应、随线性能量传递而变的射程不确定性以及质子的放射生物学效应。
很多国家都正在或计划开展临床试验。在美国，保险公司越来越多地参与资助质子治疗临床试验，尽管不能覆盖质子治疗的全部费用。英国、荷兰和丹麦在2018年都将会有第一家质子治疗中心开业。位于英国曼彻斯特的质子治疗中心将于2018年秋天开业，伦敦大学医院质子治疗中心将于2020年开业。随着全球质子治疗中心数量的增加，我们应该如何设计并开展高质量的临床试验？Zietman教授认为英国在设计和开展临床试验方面相较其他国家处于更加有利的位置。
那么英国是如何应对这种挑战的呢？英国的放疗临床试验和研究由英国国家癌症研究院(NCRI)临床和转化放疗研究委员会(CTRad)负责协调，目的是通过提高肿瘤控制率和尽量降低毒性反应来尽可能延长放疗患者的生命并且提高其生活质量。CTRad拥有广泛的多学科成员，涉及覆盖整个放疗研究领域的4个工作流，包括基础科学研究、各个阶段的临床试验、新的技术以及放疗质量保证，汇聚了英国国家健康服务系统(NHS)的专业研究人员、大学等学术机构以及患者。每年举行两次临床试验提案大会评价新的理念并在资助之前或之后协助新理念的发展，但开展质子治疗临床试验更加复杂并需要特殊关注。因此，CTRad质子治疗临床试验策略组于2017年8月成立，专注于质子治疗临床试验的发展，并根据面临的挑战制定了一个8项工作构架。
明确重要的科学问题——确定研究的首要目标
对于不同部位的成人肿瘤，需要确定临床试验的重心是不是为了减少治疗相关的长期毒性反应和/或改善肿瘤特异性终点，包括局部区域控制率或生存率。疗效试验可能包括剂量递增和/或新药与放疗联合治疗，CTRad也于近期发表了一项关于新药与放疗联合治疗的共识。对于充分描述晚期治疗失败以及明确长期毒性反应的形式和严重程度来说，长期随访至关重要。为了设计有效的光子和质子治疗临床试验，协同计划和不同部位肿瘤的先期或早期临床数据对于评估预期事件的发生率是至关重要的。
临床试验设计和方法论——建立临床试验网络，与研究人员合作，优化研究设计
放疗是一个复杂的干预过程，选择试验方法论时需要额外谨慎，来自资助者和个体化医疗发展的压力也使临床试验设计方法发生了很大变化。传统的大规模III期双臂试验设计的未来岌岌可危；尽管这种设计在常见部位肿瘤的试验中占有重要地位，但仍需要有其他的试验设计方法。
马里兰大学医学院近日回顾了质子治疗临床试验的现状，共有96项成人干预性临床试验，中位样本量为68例患者，包括I期(17%)、II期(53%)和III期(15%)干预性试验，但在撰写综述时只有5项进行中的研究对质子治疗组和光子放疗组的患者进行了随机分组，其中3项研究即将完成。
英国的前列腺癌和乳腺癌试验多采用有两个实验治疗组的临床试验设计，这可以帮助解决质子治疗临床试验中有效性和毒性相关的问题，包括与质子放射生物学效应有关的不确定性。
英国将建立NCRI认证的临床试验网络，将质子治疗试验优先作为支持试验发展的核心策略。新的统计和方法学专业知识至关重要，国际罕见癌症倡议网络(International Rare Cancer Initiative Network)研究中用于较小样本量试验的方法或许可行，这些方法以往用于系统性治疗试验。英国先进放疗技术网络(ART-NET)计划组旨在优化立体定向消融放疗、MRI引导放疗以及质子治疗，包括一套着重质子治疗临床试验的方法论的工作流，并向研究人员提出未来临床试验设计的建议。
英国还将回顾政府资助的大规模临床试验，以明确修改现有的临床试验设计是否可以纳入质子治疗试验存在的问题，试验设计取决于不同的病情和科学问题。这种方法具有高效性，包括单步投资方批准的开放试验的修订。无论使用哪种设计，光子放疗和质子治疗均采用了严格定义的临床终点评估构架。
患者及公众的参与和平衡——利用CTRad患者和公众的积极参与以及特定地点的工作组；详细评估患者和医生间的平衡
在英国，很多患者将前往并在两家NHS质子治疗中心接受治疗，之后返回转诊中心进行随访。CTRad患者和公众的积极参与以及特定地点的工作组对于帮助患者理解关键问题至关重要，这包括需要提供更有力的证据基础来了解质子治疗、消除误解以及协助设计患者感兴趣且相关的临床试验；相关光子放疗中心的参与对于理解并改善临床和中心的平衡非常关键，这些都是英国放疗界的特殊优势。
疾病特异性试验的发展——CTRad与各个部位肿瘤的NCRI临床研究组(CSG)合作，举办质子治疗试验研习班
CTRad将与各个部位肿瘤的NCRI临床研究组展开合作。NCRI临床研究组在鉴别关键科学问题和在设计临床试验问题时应该考虑哪些肿瘤特性方面起到了重要作用。双方将鼓励对未来试验发展感兴趣的研究人员与CTRad及其临床研究组共同合作。CTRad在今年5月举行了第一届质子治疗试验研习班，推动现有的和新的临床研究概念的发展。
合作和发展——鼓励并加速研究的发展；鼓励下一代临床试验带头人并推进高层次指导；与其他国家展开合作，寻求国际参与的机会
质子治疗临床试验设计和开展的复杂性要求质子治疗中心及相关光子放疗中心的密切合作与指引。CTRad质子治疗临床试验策略组的关键目标是鼓励并加速研究的发展，通过聚集相关各方，确保试验符合部位特异性的整体特征并避免出现竞争性研究。CTRad质子治疗临床试验策略组鼓励下一代临床试验带头人与有经验的临床试验机构合作，接受来自以往成功的光子放疗临床试验的首席研究人员的高层次指导。策略组还寻求与其他国家间展开质子治疗的国际合作，包括PTCOG等国际组织，推动国际共同协议的发展可运用不同的合作模式；当方法不可行时，应该考虑毒性和有效性评估的通用模式，以使平行和补充试验的结果报告标准化。
放疗质量保证——与英国放疗试验质量保证组合作，优化试验研究
临床试验需要治疗计划和实施的最高级别的多中心质量保证。英国放疗试验质量保证组已经呈现了英国开展IMRT试验的清晰路线，但仍需要进一步的工作来满足开展质子治疗试验额外的质量保证需求，包括质子特异性照射边界、运动管理剂量学以及成像和自适应。细致且充足的放疗质量保证对于开展高质量临床试验至关重要。
资助方的参与——与资助方合作，优化并优先考虑资助质子治疗临床试验
英国需要与国际通力合作确保临床试验的资助方认可质子治疗评价的重要性以及与有限的质子治疗中心数量相关的更大挑战。根治性癌症治疗尚不能完全实现通过降低治疗相关的长期毒性反应带来的患者获益同时节省医疗费用。需要评估可激励国际患者入组的不同资助模式。
转化医学相关的临床试验——评价新治疗方式联合质子治疗的效果，包括转化医学研究
个体化医学促使更多的临床试验将评价新的治疗方式与转化医学研究要素或根据肿瘤生物学特征对患者分层相结合，新治疗方式与放疗联合治疗的评价也应该包括对质子治疗的评估。转化医学研究可以与质子治疗领域合作开展临床试验，尤其是DNA损伤修复、肿瘤微环境和免疫肿瘤学领域。
（质子中国 编译报道）
参考文献：Amos R, Bulbeck H, Burnet NG, et al. Proton Beam Therapy-the Challenges of Delivering High-quality Evidence ofClinical Benefit. Clin Oncol. 2018;30(5):280-284.
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