质子泵抑制剂相互作用和不良反应,及处理措施汇总!

作者:中国药学会

来源:质子泵抑制剂优化应用专家共识

一、PPIs与其他药物的药代动力学相互作用
一方面,PPIs抑酸作用长效、持久,导致胃内pH升高;另一方面,PPIs在体内主要经过CYP2C19和CYP3A4代谢,且对CYP2C19、CYP3A4、p-糖蛋白等转运体存在不同程度的抑制作用。因此,PPIs可能会通过影响其他药物的吸收、代谢或排泄,而产生相互作用。
1.PPIs与酪氨酸激酶抑制剂(TKIs)的相互作用
【作用机制】部分TKIs的溶解呈pH依赖性,与PPIs合用可能导致吸收减少,生物利用度降低达35%~47%。
【优化建议】建议吉非替尼、达沙替尼、厄洛替尼尽量避免与PPIs合用。
2.与华法林的相互作用
【作用机制】不同的PPIs对CYP2C19有不同程度的抑制作用,且CYP2C19同时参与PPIs(艾普拉唑除外)和华法林的代谢,因此PPIs可能会干扰华法林的代谢,增强其抗凝效果和出血风险,但也有回顾性研究不支持该结论。
【优化建议】PPIs与华法林合用时注意监测INR和凝血酶原时间。
3.PPIs与西洛他唑的相互作用
【作用机制】奥美拉唑抑制CYP2C19活性,导致西洛他唑及其活性代谢产物(3,4-2氢-西洛他唑)AUC分别增加26%和69%。
【优化建议】西洛他唑与奥美拉唑合用时,西洛他唑的剂量应降为一次50mg,一日2次。
4.PPIs与西酞普兰或艾司西酞普兰的相互作用
【作用机制】奥美拉唑和艾司奥美拉唑均可抑制CYP2C19活性,导致西酞普兰血药浓度分别增加35.3%和32.8%,艾司西酞普兰血药浓度分别增加93.9%和81.8%。
【优化建议】与奥美拉唑或艾司奥美拉唑合用时,西酞普兰的最大剂量为一日20mg,艾司西酞普兰应减量50%。
5.PPIs与吗替麦考酚酯的相互作用
【作用机制】PPIs增加胃内pH值,降低吗替麦考酚酯的吸收和生物利用度,可能导致急性排斥反应的发生。
【优化建议】PPIs与吗替麦考酚酯合用时应谨慎,可使用肠溶剂型的吗替麦考酚酯,以减少PPIs对其吸收的影响。
6.PPIs与甲氨喋呤的相互作用
【作用机制】PPIs可能通过抑制肾小管上皮细胞有机阴离子转运体(OAT-3)、乳腺癌耐药蛋白(BCRP)等转运体的活性,阻碍甲氨喋呤的外排,致使大剂量甲氨喋呤治疗时,其清除延缓,毒性增加,并有系列相关病例报道,但有回顾性研究表明此相互作用临床意义可能有限。
【优化建议】使用高剂量甲氨喋呤的患者应考虑暂时停用PPIs,或使用H2RA替代治疗。
二、长期使用PPIs的安全性
胃酸具有一系列重要的生理功能,长期强力抑酸很可能产生一些潜在的不良反应,近年来PPIs长期应用的安全性备受关注,主要包括以下几方面:
1.维生素B12缺乏
【发生机制】胃酸是将维生素B12从饮食中的维生素B12-蛋白结合状态释放出来,最终被回肠末端吸收入血的重要条件。PPIs使用时间超过2年的患者、老年人和营养不良的患者出现维生素B12缺乏的风险较高。
【优化建议】
不推荐对维生素B12进行常规筛查。
对于全身营养情况较差及老年患者,建议监测血清维生素B12水平,如缺乏应及时补充。
2.铁缺乏
【发生机制】胃酸可以促进铁盐从食物中分离出来,并将三价铁还原为二价铁,从而增加铁的吸收。PPIs抑制胃酸可能影响铁的吸收,但目前还缺少足够的数据证明长期使用PPIs会导致有临床意义的缺铁。
【优化建议】
不建议常规筛查血红蛋白或血清铁水平等,但对老年患者或者营养不良患者应谨慎开具PPIs的长期处方。
建议对使用PPIs超过一年并有疑似贫血症状的患者进行血红蛋白水平的检测,确诊铁缺乏的患者应评估其继续使用PPIs的获益和风险,因为补充铁剂在停用PPIs后才会显效。
3.低镁血症
【发生机制】低镁血症是PPIs的一种罕见而严重的不良反应,PPIs导致低镁血症的机制尚无定论,可能因抑酸导致镁转运相关基因和蛋白的表达降低、PPIs改变肠道通透性而影响镁的细胞旁路吸收途径、或者PPIs降低可被机体利用的镁离子量并增加了镁从粪便的排泄。目前没有高质量研究表明低镁血症与PPIs剂量、使用时间之间有明确关联。
【优化建议】
建议开具PPIs长期处方时应定期监测患者体内的血镁浓度,且不应与其他可能引起低镁血症的药物联用。
对确诊低镁血症的患者可补充镁制剂,必要时停用PPIs
4.肠道感染
【发生机制】长期应用PPIs使胃环境碱化、胃酸屏障功能降低,导致胃内细菌定植和肠道菌群过度生长,增加艰难梭菌和其他多种病原体引起的肠道感染的风险。
【优化建议】对存在免疫功能缺陷或有慢性基础病的老年患者,应权衡长期PPIs治疗的获益和风险,当患者有致命性的肠道感染,而无紧急抑酸治疗的适应证时,应中断PPIs治疗。
6.骨质疏松与骨折
【发生机制】胃泌素的增加和胃酸的减少是影响骨重塑、矿物质吸收和肌肉强度的两种主要机制。PPIs导致胃环境的碱化可损害钙的吸收和骨密度,此外PPIs还能抑制破骨细胞介导的骨吸收。
【优化建议】
不建议进行常规药物预防或骨密度筛查。
对于同期使用类固醇药物的患者、老年人及儿童等对钙需求量较多、骨折风险高的人群,建议在使用PPIs时关注血钙、甲状旁腺激素、骨密度等指标并严格控制PPIs的使用疗程。
6.急慢性肾病
【发生机制】PPIs与慢性肾脏疾病(CKD)和急性肾损伤(AKI)之间的关联机制尚未阐明,可能为亚临床急性间质性肾炎导致的肾损伤。PPIs还能通过引起免疫损伤、肾小管细胞再生减少、氧化应激增加和基因表达改变而导致肾功能障碍。
【优化建议】目前对于接受长期PPIs治疗的患者,无论剂量大小,均不建议常规监测肾功能。
7.痴呆
【发生机制】有研究结果显示,长期应用PPIs可致认知障碍,增加痴呆风险,其机制可能与PPIs引起β淀粉样蛋白异常、维生素B12缺乏等相关。由于受到研究方法和结果不一致的限制,PPIs和痴呆症之间的联系仍未明确。
【优化建议】不建议对痴呆进行常规药物预防或筛查。
8.肺炎
【发生机制】PPIs导致肺部感染与3个因素有关:①通过抑酸使胃内pH升高,原本不利于细菌寄居的强酸性环境被破坏,细菌在胃内定植和过度繁殖,进而通过反流或误吸导致肺部感染。②H+-K+-ATP酶不仅存在于胃壁细胞,也存在于呼吸道的腺体细胞,PPIs通过改变这些腺体所分泌的黏蛋白的pH,有利于呼吸道细菌的定植,增加肺部感染的风险。③PPIs降低中性粒细胞及自然杀伤细胞的活性,降低人体免疫功能,增加感染风险。
【优化建议】
如果必须使用PPIs治疗的患者发生了肺炎,没有证据支持应该停用PPIs。
老年人是肺炎、胃食管反流病的高发人群,应尽量避免大剂量、长期应用PPIs,以免影响胃酸对胃内细菌的廓清作用。
9.胃肠道肿瘤
【发生机制】PPIs可降低胃酸度,导致血浆中胃泌素水平升高。由于胃泌素是胃内分泌功能的一项重要指标,且PPIs可能会促进H.pylori的胃内定植,因此理论上认为长期使用PPIs可能会增加胃息肉、胃癌、胃类癌、结直肠癌的风险,但尚未在临床试验中得到证实。同时有研究表明即使在根除H.pylori后,长期使用PPIs也可能增加胃癌的风险,特别是非贲门癌,PPI使用时间越长,其风险越大。
【优化建议】对于有H.pylori感染史的人群,应谨慎长期使用PPIs。
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