这两种化疗药物联合使用，有望改善胶质母细胞瘤的生存
胶质母细胞瘤这种脑癌的预后极差，大多数患者都活不过5年。目前，由麻省总医院研究人员带领的研究团队已经发现，在动物模型中，化疗药羟基脲联合胶质母细胞瘤的现有化疗方案使动物的生存率得以显著提高。该团队的研究报告刊登在《神经肿瘤学》杂志上。
“通过老药新用计划下的药物筛选工作，我们证明，在胶质母细胞瘤细胞中，不管是来自新确诊的肿瘤，还是来自复发的肿瘤，同时也包括耐药的肿瘤，羟基脲这款早已获得FDA批准的药物可以与替莫唑胺协同发挥作用，”该研究报告的资深作者、哈佛大学医学院的神经内科学副教授、麻省总医院神经内科神经肿瘤专科的Bakhos Tannous博士说。“在不同的老鼠模型中，这两种化疗药的联合都显著提高了老鼠的生存率，其中有40%~60%的动物达到了无瘤生存。”
替莫唑胺化疗联合手术和放疗是胶质母细胞瘤治疗在过去20年里取得的主要进展，将2年生存率从11%提高至27%。但是，90%接受了这种联合治疗的胶质母细胞瘤患者仍然活不过5年，成为了作者们所说的“巨大失败”。导致这一失败的主要原因是肿瘤对替莫唑胺产生了耐药性，而替莫唑胺通过抑制癌细胞内蛋白质的合成起作用。
这种耐药性在很大程度上取决于一种名叫MGMT的酶的状态，MGMT可以修复替莫唑胺引起的DNA改变。众所周知，MGMT基因启动子是否被甲基化（一种抑制基因表达的DNA修饰）可以预测胶质母细胞瘤是否会对替莫唑胺产生反应。激活MGMT的甲基化状态的改变可能是肿瘤最初对替莫唑胺产生耐药的原因，不过研究人员也正在研究其他耐药机制。
为了寻找克服耐药的方法，麻省总医院带领的研究团队采用的策略是筛选已获批用于治疗多种癌症的药物，看看它们是否能够改善胶质母细胞瘤的预后。Tannous博士解释道，新药研发是一个漫长、艰难的过程，而且花费巨大，往往会由于患者出现预料不到的副作用而以失败告终。但是，我们已经对现有药物的药理学、作用机制和潜在毒性有了很多了解。“相比一般的药物研发，‘老药新用’的优势在于其可更快地过渡到临床，”他说。
该研究团队对21种抗癌药进行筛选，这些药物都是较新的靶向药和常用的传统化疗药。研究团队用这些药物治疗18种人工培养的胶质母细胞瘤细胞系，包括对替莫唑胺治疗敏感或耐药的新发肿瘤和复发肿瘤的干细胞样细胞。虽然有几种药物改善了部分对替莫唑胺耐药的细胞系的治疗效果，但是仅有羟基脲使几乎所有的细胞系（包括一些之前对替莫唑胺耐药的细胞系）对替莫唑胺治疗敏感。
取得这些满意的结果后，该研究团队用羟基脲联合替莫唑胺治疗胶质母细胞瘤的几种老鼠模型，包括具有不同MGMT状态的胶质母细胞瘤老鼠模型。虽然单用其中一种药物仅对肿瘤生长和存活产生了中度影响，但是联合使用这两种药物却对肿瘤生长和存活产生了显著影响。总的来说，大约50%接受羟基脲联合替莫唑胺治疗的动物在研究结束时仍处于无瘤生存，在具有一种特定肿瘤亚型的动物中，60%的动物已基本治愈。
“羟基脲和替莫唑胺的联合治疗在所有的细胞和动物模型中都是有效的，而不局限于特定类型的肿瘤，这样的结果着实令人兴奋，因为它表明这种化疗联合可有效治疗所有的胶质母细胞瘤患者，而不只是MGMT失活的胶质母细胞瘤患者，”Tannous博士表示。“几十年来，羟基脲一直被用于治疗镰状细胞病和某些类型的癌症，所以将羟基脲和替莫唑胺的联合治疗应用于临床应该很简单。我们目前正准备开展一项1期临床试验来测试该联合疗法，我们希望很快就能启动这项临床试验。”
原文链接：
https://www.sciencedaily.com/releases/2018/01/180122145910.htm