对于阿尔茨海默病，抗生素或许是把双刃剑
阿尔茨海默病，俗称老年痴呆或老年认知障碍，是一种老年人中常见的中枢神经系统退行性疾病，其主要的病理特点包括神经细胞外β-淀粉样蛋白聚集形成的老年斑，神经细胞内tau蛋白过度磷酸化形成的神经纤维缠结以及中枢神经系统中负责免疫功能的小胶质细胞的炎症。其中，β-淀粉样蛋白聚集形成老年斑在阿尔茨海默病的发病过程中扮演着重要的角色，而神经炎症的程度则被认为能够影响阿尔茨海默病患者认知能力下降的速率。
芝加哥大学的研究人员发现给小鼠长期使用广谱抗生素能够降低β-淀粉样蛋白斑块的产生，并且能够通过降低斑块周围的反应性胶质细胞增生来影响神经炎症反应，该研究发表在2016年7月21日的《Scientific Reports》杂志上。研究团队给予小鼠五到六个月时间的大剂量的广谱抗生素治疗，尽管与对照组相比，肠道微生物总量相似，但是肠道菌群的组成和多样性变化显著。抗生素处理的小鼠的血液中炎症调节因子的水平也发生了变化，特别是CCL11，CXCL16，LIX，TIMP-1和NFαR1的水平明显升高。同时，抗生素治疗组小鼠的脑内β-淀粉样蛋白斑块的产生率相对于对照组明显降低，斑块周边的反应性胶质细胞增生明显降低（包括星形胶质细胞和小神经胶质细胞），小神经胶质细胞的形态也发生明显的变化。肠道微生物的组成和多样性在调节免疫系统活动中发挥重要作用，抗生素的长期治疗导致的肠道微生物的重大变化可能在降低β-淀粉样蛋白斑块的产生和阿尔茨海默病的发展进程中发挥重要作用。
那么，问题来了，抗生素真的可用来治疗阿尔茨海默病吗？咱们先看看两项同样在2016年发表的其它研究。
一项是2016年2月奥地利格拉茨医科大学的研究人员在《Brain, Behavior, and Immunity》杂志上发表的研究成果。研究人员发现给小鼠持续灌胃抗生素11天会严重破坏结肠肠道微生物的组成，同时显著降低结肠内容物中微生物代谢物的水平，特别是一些短链脂肪酸如乙酸、丙酸和丁酸的水平。抗生素处理的小鼠在新颖物体识别实验中表现出记忆受损，说明出现一定程度的认知损伤。这种认知的损伤与一些特定的脑区中认知相关的信号分析的表达变化有关，尤其是脑源性神经营养因子，NMDA受体，五羟色胺转运体和神经肽Y的变化。
另一项是2016年5月德国的研究团队在《Cell Reports》上发表的成果。研究人员同样使用广谱的抗生素处理小鼠7周，大量杀死小鼠的肠道细菌，结果发现小鼠大脑海马体的神经发生受到影响，脑细胞的新生明显降低，同时这些小鼠在记忆测试中也表现出明显的记忆损伤。
上述两项研究都表明抗生素处理会影响小鼠的记忆，导致认知障碍，而认知障碍也是阿尔茨海默病的病理表现之一。这些研究结果又似乎表明抗生素可能会诱导阿尔茨海默病的发生。不同的研究似乎出现了截然相反的结果，抗生素也因此而变得扑朔迷离。
下面我们就一起来分析一下这几个实验之间的差异：
首先：所选择的实验动物。抗生素使用降低β-淀粉样蛋白斑块的产生的实验中所使用的动物为APPSWE/PS1ΔE9转基因小鼠，这是一种阿尔茨海默病的小鼠模型；而后两个实验中均使用的是C57BL/6野生型小鼠。这说明对于正常的小鼠，抗生素的使用会破坏其正常的菌群，进而导致认知损伤；而对于阿尔茨海默病的小鼠模型，其肠道菌群可能处于一种不健康的状态，某些潜在致病菌的数量增加，而广谱抗生素的使用可能杀死这些潜在的致病菌，降低其对机体的损伤，进而缓解阿尔茨海默病的症状。总结起来就是说，对于健康的人群，抗生素的使用可能破坏正常的肠道菌群，进而影响宿主健康；而对于疾病的人群，其肠道菌群往往发生了变化，在这种情况下使用抗生素抑制某些细菌的过度增长则可能延缓疾病的进程。
第二，所使用的抗生素的种类。抗生素使用降低β-淀粉样蛋白斑块的产生的实验中所使用的抗生素为庆大霉素、万古霉素、甲硝唑、新霉素、氨苄青霉素、卡那霉素、粘杆菌素和头孢哌酮的混合物；第二个实验中所使用的抗生素为氨苄青霉素、杆菌肽、美罗培南、新霉素和万古霉素的混合物；第三个实验中所使用的抗生素为氨苄青霉素加舒巴坦、万古霉素、环丙沙星、亚胺培南加西司他丁和甲硝唑的混合物。不同的实验所使用的抗生素种类不尽相同，同时抗生素使用的剂量和抗生素处理的时间也不尽相同，这些都可能造成对肠道菌群不同程度的破坏。
第三，抗生素作用的性别差异。抗生素的使用对β-淀粉样蛋白斑块的产生的影响具有性别差异，只是对雄性小鼠有影响，而对于雌性小鼠无此影响，并不能改变雌性小鼠脑内β-淀粉样蛋白斑块的产生。第二个实验中使用的是成年的雄性小鼠，而第三个实验中使用的是雌性小鼠。这就有意思了，给正常的小鼠使用抗生素似乎不分性别的影响小鼠的认知行为，但是给阿尔茨海默病的小鼠使用抗生素，可以缓解雄性小鼠的症状却对雌性小鼠没有作用。看来对于女性使用抗生素还需要考虑考虑。
第四，任何一个实验都有自己的侧重点，不可能把所有方面都考虑进去。目前有很多研究探讨了抗生素的各种危害。在第一个实验中，研究人员发现抗生素的使用可以降低β-淀粉样蛋白斑块的产生，进而推断其在阿尔茨海默病治疗中的作用，但是并没有评估阿尔茨海默病另一个重要的病理指标，也就是认知功能。而对于阿尔茨海默病患者来说，提高其认知功能，可能对于患者本身和患者家庭更加重要。如果说抗生素长期使用虽然可以降低β-淀粉样蛋白斑块的产生，但是却像其它两项研究一样导致认知功能的损伤，或许就更加得不偿失了。对于其它一些药物的研究也是类似，在评估药物的治疗效果的同时，也应该评估药物可能的副作用或危害，如果药物对于身体的弊大于利时，或许就该从长计议了。
总而言之，对于阿尔茨海默病，抗生素或许是把双刃剑，抗生素能否成为治疗阿尔茨海默病的新方法仍有很多东西值得我们去研究和发掘。抗生素的种类、剂量和使用时间，患者的性别，抗生素的潜在危害都是我们需要去认真考虑的因素。对于健康人群，抗生素切忌滥用。不过纵观这些研究都提示我们，肠道微生物可能在阿尔茨海默病的发生和发展中起着非常重要的作用，从调整肠道微生物的角度考虑，或许对于缓解阿尔茨海默病具有重要意义。当然了，调整肠道微生物的方法很多，不只是使用抗生素，良好的生活习惯和饮食习惯或许是调整肠道微生物，预防和治疗疾病的最佳手段。