共生微生物的减少可能导致现代慢性疾病的流行
医学研究让我们的世界在过去的一个世纪里发生了巨大的变化，确实，我们不用再担心死于天花、痢疾、霍乱等等，我们在降低许多危及生命的疾病的死亡率方面也取得了巨大的进展。然而，提到现代社会的慢性疾病问题，情况就大不相同了，在最近的数十年里，许多看似毫不相关的慢性疾病的发病率逐年上升。
2017年，一项发表在《Nature Reviews Immunology》杂志上的评论文章中，纽约大学微生物学教授马丁·布莱泽（Martin Blaser）提出，我们的共生微生物群落中某些特定细菌物种的消失改变了生命早期的免疫、代谢和认知发育，最终导致了疾病发病率的上升。这提醒我们现在必须集中精力来研究我们的微生物消失的原因并且扭转这种局面。
许多疾病最初发生在发达国家，随着其发展慢慢也蔓延到其它国家和地区，包括肥胖、哮喘、花粉病、食物过敏、炎症性肠病、1型糖尿病和自闭症等等，这让医学家们也感到很困惑。那么这些几乎影响全身各个部位的疾病真的是毫不相干还是可以用一个统一的理论来解释其发病率的升高呢？
马丁·布莱泽教授更相信后者。在现代社会，与人类共生微生物相关的一些生命早期事件发生了变化，而这种变化恰恰是解释种疾病发病率上升的原因和机理的核心理论基础。根据这一理论，人类和其它动物的共生微生物构成并不是随机的，而是为优化宿主成功繁殖后代，经过长期的微生物和宿主生理相互作用、相互选择的结果。生命早期是宿主共生微生物建立的关键时期，在这阶段，宿主和微生物遵循动态平衡的原则、沿着制定好的路线共同发育，最终在成年期形成稳定的微生物群落。生命早期对宿主自身来说也是发育的关键时期，免疫系统必须学会识别自我和非自我，代谢器官必须区分要消耗多少能量和要储存多少能量，大脑必须对一个人是敌是友做出恰当的社交回应。
微生物消失的原因
微生物与宿主之间的发育平衡被现代生活方式所打乱，使得一些关键的微生物类群丢失，其在塑造宿主生理中的作用也就缺失了。这种消失的微生物理论可以帮助我们更好的理解许多疾病发病率提高的原因。为了更好的理解工业化国家人群中微生物丰度的降低，许多因素需要考虑。
首先，有力的证据证明关键微生物类群从母亲到孩子的垂直传递是非常重要的。这种传递方式告诉我们，如果上一代的某些微生物类群缺失，那么这种情况也会传递给下一代，除非他们有机会通过水平传递再次获得此类微生物。微生物垂直传递降低的一个原因就是剖腹产。在美国有三分之一的孩子是剖腹产，在许多其它国家和人群中这个比例会超过一半。由于剖腹产，微生物的代间传递消失了，而微生物的这种代间传递基本上在所有动物中都保留着。影响代间微生物传递的另外一个因素是怀孕期间抗生素的广泛使用。
第二，在远古时代，人们通过各种方式互相分享和交换微生物，洗澡用的水和饮用水中都含有大量微生物。确实，好的卫生条件，尤其是干净的水对于避免致命性病原菌感染，降低儿童死亡率和延长寿命是至关重要的。但是，这同时也减少了微生物水平传递的机会。减少微生物的水平传递将付出一定的生物学代价，这应该引起足够的重视。
第三，除了从其他人那里获得的微生物减少，越来越多的因素也干扰了生命早期一些关键微生物的维持。主要因素包括婴儿时期抗生素的使用、配方奶代替母乳的喂养方式等等。配方奶虽然包含了婴儿健康成长所必须大量营养元素，但是许多微量营养几乎完全缺乏，比如某些特定的寡糖,寡糖对于有益微生物的定植和生存非常有利。而母乳的成分对肠道微生物的生存繁殖非常有益，也更有利于千万年来的母代到子代的微生物垂直传递。
接触抗生素对生命早期的微生物影响最大，其影响的严重程度跟抗生素的杀菌谱和使用时间长短相关。微生物代间传递的重要性也使得产前事件的影响被扩大，比如母亲在怀孕或分娩甚至是哺乳期间使用抗生素。越来越多的证据也表明妇女在怀孕之前使用抗生素也会引起子代出现健康问题。这听起来有些吓人，但是我们确实需要对这个问题的真实性进一步探讨，如果真的是这样，我们就需要了解造成的影响到底有多大，以便临床医生确定什么时候才是抗生素使用的最佳时期。没有这些证据支持，我们起初认为一段时间的抗生素使用造成的影响只是暂时的，而且会很快恢复到使用前的状态。但是现在我们明白了，微生物构成在使用抗生素以后不可能完全恢复。尤其是在幼儿期，抗生素的使用可能会影响成年时菌群发育，影响菌群正常平衡的建立。
尽管抗生素的发现带来了极大的益处，但是它们不仅会暂时扰乱和破坏微生物群落的平衡，也会导致一些微生物类群的彻底消失，对宿主生理产生恶性影响。小鼠研究表明，在生命早期，短期、低剂量的抗生素使用引起的菌群组成的改变会对宿主生理产生长期的影响，比如肥胖和免疫调节因子的水平。其中的一种可能的解释是抗生素改变了关键发育时期的菌群，而会对其它生理过程，比如免疫系统造成伤害。我们知道儿童早期的严重感染会阻碍其身高发育轨迹，即使感染清除，恢复程度也是有限的。同样，在儿童早期治疗剂量的抗生素也可能对肠道微生物造成深远而持续的影响，导致免疫系统的改变。
消失的微生物对免疫的影响
由于抗生素的使用或配方奶喂养等等导致的共生微生物的丢失以及微生物的垂直传递和水平传递的减少，使得某些微生物的消失成为既定的事实，而且这种减少会一代比一代更加明显。因此，微生物的消失越来越严重，多样性的损失也越来越明显。研究证据也表明我们对某些微生物在数代之后会灭绝的担忧绝不是杞人忧天。这些和免疫直接相关，因为生命早期是宿主适应性免疫发育的时期，在这个阶段免疫系统会对刺激做出耐受还是抵抗的响应。免疫系统的发育如同所有的发育生物学一样，环境的作用是至关重要的。尽管，先天性免疫在一定程度上已经进化到可以抵抗高级别的病原菌，但是一些更精细的相互作用（比如，与共生微生物的相互作用）需要适应性免疫的帮助。适应性免疫发育的调节是环境特异的，会产生长期的影响。
大量的证据表明，出生前母亲的菌群和生命早期婴儿自身的菌群在适应性免疫的发育中至关重要。先天性免疫和适应性免疫之间的相互作用也可能相关。随着某些微生物的消失，生命早期共生微生物与先天性免疫之间的相互作用也可能会发生转变。所以，共生微生物和先天性免疫细胞传递给适应性免疫细胞的信号也会发生改变，造成下一阶段的发育环境发生变化。经过数百万年的进化，生命早期的共生微生物的组成塑造了我们的先天性免疫，微生物与先天性免疫就如同“钥匙”和“锁”一样，现在“钥匙”已经发生了变化，“锁”也就变得不那么合适了。经过持续的选择将会建立起新的平衡，但是还需要很长的时间，在这期间人类健康也必然付出代价。
共生微生物耐受环境的下降会导致对机会致病菌及不良刺激出现过度响应，进而诱导身体处于较高的免疫活性状态，从而导致立即发病或生命晚期发病，有时可能会有相当长的潜伏期。对脊椎动物来说，最值得注意的并不是应对病原菌，而是我们能轻松耐受我们体内庞大数量的共生微生物。生命早期，共生微生物与宿主的相互作用将为寄主一生的免疫健康打下基础。
尽管皮肤、口腔和阴道的微生物都可能影响免疫系统的发育，但是影响最大的是肠道内的免疫发育。其中一个重要的概念就是发育窗口期（developmental windows），即哪个点开始免疫发育，哪个点发育窗口关闭等等。尽管这些问题没有绝对的答案，因为发育窗口期对于每个人可能都不相同，但是我们实施干预的成功性可能存在一个时间梯度，即在不同的时间点实施干预，效果可能会不同。
未来方向
在理解共生微生物在免疫性疾病发病中的作用时有一个非常关键的问题，当疾病已经出现非常明显的症状时，我们所检测到的任何共生微生物的异常都有可能是疾病和/或治疗药物的使用所产生的结果，而不是疾病发病的原因。所以，使用疾病相关的动物模型来探讨微生物与病理机理的关系是十分必要的。
理解微生物消失给我们带来的威胁并阻止对下一代造成严重伤害是当前的第一要务。随着对免疫发育的深入理解，我们就能够确定进行干预的最佳位点、时间和方法。我们可以通过药物、益生元、合适的益生菌或者它们的组合，甚至是一些疫苗来进行干预。比如，当菌群紊乱时，条件致病菌就会通过抑制对发育有益的微生物的生长来发挥有害作用，这时，通过某种特定的疫苗甚至是真正窄谱的抗生素就可以轻松搞定。我坚信，最终我们都要通过恢复那些消失的微生物来改善人类健康，扭转世界范围内的疾病流行。
现在，疫情流行，全民杀菌消毒到了几近疯狂的程度，近日，武汉也开始实施城市下水道消毒，投放消毒药剂1963.58吨。相信，疫情过后，武汉还得进行大规模的全城消毒工作，老百姓杀菌消毒的热情也还将继续持续一段时间。不可否认，杀菌消毒确实降低了我们感染的风险，然而，杀菌消毒剂的大量使用不仅消灭了病毒，也消灭了我们周围环境中对我们无害甚至与我们的健康息息相关的微生物。这是否会对我们日后的身心健康造成影响以及我们能够做些什么扭转这一局面，应该是我们在疫情之后应该重点关注的问题之一。