是什么剥夺了我的记忆？阿尔茨海默症领域又有新进展
阿尔茨海默症（Alzheimer's disease, AD），俗称“老年痴呆症”，是一种严重的神经退行性疾病。患者通常会出现以记忆力衰退、学习能力减弱为主的症状，并伴有情绪调节障碍以及运动能力丧失，极大地影响了个人、家庭乃至社会的发展。
图1：阿尔茨海默症
目前，全球约有5000万人罹患AD。随着社会进步，人类平均寿命增长，AD的患病率也在不断上升，预计到2050年，AD患者将增加至1.52 亿。同时，AD的新药研发近年来接连失败，因此，许多人将其称之为“21世纪的瘟疫”。
AD的新药研发失败的主要问题在于，其复杂的疾病病理学，科学界至今仍未破译阿尔兹海默症发病的具体机制，目前主流观点认为，AD主要病因是β-淀粉样蛋白（Aβ）和Tau淀粉样蛋白沉积造成神经元大量死亡。
近年来，随着科技的进展，有关AD的发病机制、预防及诊治的相关研究也有了长足的进步，那么，AD的相关研究又有何进展呢？
Nature子刊：科学家发现AD患者大脑中存在特异性的神经元丢失
2021年1月11日，一项发布在Nature Neuroscience杂志上的研究发现，表达一种特定蛋白质的神经元在AD患者大脑中更容易变性。他们发现，在AD早期阶段，这类神经元的数量下降了近50％[1]！
图2：Molecular characterization of selectively vulnerable neurons in Alzheimer’s disease
神经元的选择性脆弱是神经退行性疾病的基本特征，其中不同的神经元群体表现出对细胞变性不同的易感性。因此，这一特征被科学家们广泛研究，试图从中找出治疗神经退行性疾病的关键。然而，我们无法得知这些变性的神经元表达了什么样的基因或蛋白质，而了解这些因素对于识别疾病发生时，特定细胞的变化非常重要！
在这项研究中，研究人员使用RNA-seq技术，对已经去世的AD患者脑组织进行测序。为了了解疾病的进展程度，他们研究了大脑不同部位的tau蛋白堆积情况。在患有AD的人群中，tau蛋白在脑细胞中的聚集，通常会导致细胞死亡。而tau蛋白在不同大脑区域的积累程度不同，这就是为什么某些区域的神经细胞表现出更大程度的变性。
图3：实验设计和样品处理示意图
在确定疾病的进展后，研究人员将注意力集中在两个特定的大脑区域：内嗅皮层和额上回。内嗅皮层参与了人类记忆过程，而额上回的功能与自我意识有关。
研究人员观察了内嗅皮层中不同类型的神经元和细胞，并检测它们积累的tau蛋白量，同时还观察了神经元表达的其他蛋白。研究发现，一种特定类型的神经元——兴奋性神经元（在大脑中产生“动作”点位）是变性最为严重。并且，在AD早期阶段，这些神经元数量就下降了近50％。
研究人员还发现，在分子水平上，这些兴奋性神经元表达了一种特定的蛋白质——RORB（类维生素A相关孤儿受体α）。由于未在其他细胞中检测到该蛋白质。由此可见，细胞表达的基因和蛋白质可能决定了其细胞脆弱性。
RORB蛋白参与了不同类型的神经元的发育，同时也是一种转录因子，能够控制细胞中的其他蛋白的表达。这意味着RORB可能是神经退行性疾病的潜在作用靶标！
总而言之，该研究对AD患者大脑神经的选择脆弱性给出了全新的释义。未来针对神经元中的RORB蛋白及其功能的研究，有望成为一种新的疗法。
AD新药研发新进展！靶向β淀粉样蛋白（β-amyloid）的单克隆抗体——Donanemab达到2期临床主要终点
近15年来，针对AD的多项在研疗法在后期临床开发阶段都相继失败，其中包括多种靶向β淀粉样蛋白的在研疗法。因此，人们也对β淀粉样蛋白是否是导致阿尔茨海默病患者认知能力下降的原因产生了怀疑。
然而，在2021年1月11日，美国Eli Lilly and Company宣布，AD抗体新物donanemab二期临床试验TRAILBLAZER-ALZ结果显示：这种靶向β淀粉样蛋白修饰体N3pG的抗体药，与安慰剂相比，可显著减缓早期症状性阿尔兹海默病患者的认知和日常功能综合指标的下降。这一新闻一出，随即引发了业界的广泛关注和热议。众所周知，阿尔茨海默病是老年人中最常见的神经退行性疾病，不但对患者本身，而且对他们的家庭、社区和整个社会都有相当严重和深远的负面影响[2]。
Donanemab可以与N3pG的淀粉样蛋白亚型特异性结合，通过靶向这一亚型，donanemab能够特异性地与大脑中的淀粉样斑块相结合，从而促进淀粉样斑块的清除。“淀粉样蛋白”假说指出，阿尔茨海默病的起因是由于患者大脑中的淀粉样蛋白前体（APP）被切割产生淀粉样蛋白（Aβ），这些淀粉样蛋白单体会不断聚集生成2聚体，寡聚体，最终形成淀粉样斑块沉积。很多在研疗法的策略是抑制Aβ的产生，或者2聚体和寡聚体的形成。
Donanemab达到了试验的主要终点，即阿尔兹海默病综合评分量表(iADRS)从基线到76周的变化，相较于安慰剂，治疗组患者综合指标的下降减缓了32%，在统计学上具有显著意义。iADRS是一种临床综合评估工具，结合了认知指标ADAS-Cog13 和功能指标ADCS-iADL，这是阿尔兹海默病临床研究中常用的两个指标。与安慰剂相比，donanemab还显示出所有预设的次要终点（测量认知和功能）方面具有一致的改善，但并未在每个次要终点上都达到了名义上的统计学意义。
图4：Donanemab旨在特异性地与大脑中的淀粉样蛋白斑块相结合，从而促进它们的清除
在这项临床2期研究中，TRAILBLAZER-ALZ试验招募了272名患者。淀粉样蛋白成像所测量的结果显示，donanemab治疗通过靶向N3pG β淀粉样蛋白，可迅速清除高水平的淀粉样蛋白斑块。在TRAILBLAZER-ALZ试验中，接受donanemab治疗的患者在76周时相比基线淀粉样蛋白斑块平均降低了84个centiloid单位，基线值为108 （低于25个centiloid单位被认为是典型的淀粉样蛋白阴性扫描结果）。在这项研究中，一旦患者的斑块水平连续两次测量时都低于25个centiloid单位或任何一次测量时低于11个centiloid单位，患者则停止接受donanemab给药而改用安慰剂。
自1906年被首次发现，AD直到一个世纪后的今天，全球用于临床的针对性药物也仅有6款，且只能延缓病情。防治AD已成为了全球最重要的公共卫生问题。
目前阿尔茨海默病领域，开发较多的靶点有乙酰胆碱酯酶、β淀粉样蛋白、淀粉样蛋白沉积、Tau蛋白、β淀粉样蛋白合成、Tau蛋白聚集、NMDA受体和丁酰胆碱酯酶。其中，Acetylcholinesterase（乙酰胆碱脂酶）和beta amyloid（β-淀粉样蛋白）在研产品数量最多。
图5: AD在研靶点
AD犹如一块“记忆橡皮擦”，这种特殊的疾病不仅使患者本人痛苦而难以言之，更让家人为之担忧。虽然，AD新药的研发困难重重，但是随着2021年年初公布的Donanemab抗体治疗结果，相信未来会有越来越多的新疗法被开发应用。我们也知道，如果有任何一款可治疗AD的药物上市，它的价值将远远高于药物本身的销售额。
参考文献：
1. Leng, K., et al., Molecular characterization of selectively vulnerable neurons in Alzheimer’s disease. Nature Neuroscience, 2021.
2. Company, E.L.a., Lilly's Donanemab Slows Clinical Decline of Alzheimer's Disease in Positive Phase 2 Trial. 2021-01-11