肺癌是全世界男性和女性的最致命的癌症之一。在过去的50年中，肺癌的发病率和死亡率显著增加，因此需要更理想的治疗方法。大约85%的肺癌患者属于非小细胞肺癌（NSCLC）组织学亚型。化疗是肺癌的主要治疗方法，铂类药物的双重治疗方案是晚期肺癌患者的标准治疗方法。然而，临床耐药性仍然是一个挑战，极大地阻碍了患者的治疗效果。因此，更全面地了解耐药机制是全面防治肺癌的必要条件。缺氧微环境是大多数恶性肿瘤中常见的现象，与耐药性和肿瘤发生有关。肿瘤发生中的缺氧是由于肿瘤血管的不规则性或肿瘤血管之间的距离导致氧气供应不足。为了应对缺氧的不利环境，肿瘤细胞通过多种细胞机制适应缺氧环境，使其得以生存。在缺氧环境中发生的一个重要变化是葡萄糖代谢的改变，即从氧化磷酸化转变为糖酵解的代谢重编程以满足肿瘤细胞的能量需求，又被称为Warburg效应，被认为是癌症的标志特征。丙酮酸激酶PKM2是Warburg效应的重要调节因子，催化磷酸烯醇式丙酮酸（PEP）合成丙酮酸，促进糖酵解促进肿瘤细胞生长。PKM2还作为HIF-1α的转录共激活因子，在缺氧条件下调节癌细胞的代谢重编程。同时，组蛋白H3在EGF受体激活后被PKM2磷酸化，对肿瘤发生和促进基因转录至关重要。这些研究表明PKM2不仅在肿瘤糖酵解中起作用，而且还调控基因转录。一些研究曾报道外泌体在肺癌的发生中起着重要作用。外泌体是由晚期胞内体产生的膜结合囊泡，包含不同的生物分子，通过在微环境中充当信使而影响细胞功能。最近的一项研究表明，外泌体传递EphA2蛋白增强了胰腺癌对吉西他滨的耐药性。因此，外泌体可能通过直接将生物分子转移到细胞或通过改变微环境来影响细胞功能。但是很少有研究揭示缺氧环境以及缺氧诱导的外泌体在肺癌顺铂耐药发生发展中的机制。在这项研究中，研究人员将NSCLC细胞置于常氧或缺氧条件下，观察细胞活力及关键蛋白表达水平的变化，同时采用比较蛋白质组学方法鉴定顺铂耐药细胞来源的外泌体蛋白表达谱。结果显示，缺氧条件会导致肺癌细胞对顺铂的耐药，其机制可能与缺氧诱导的顺铂耐药细胞分泌的外泌体PKM2表达增加有关。研究人员在体外和体内实验里鉴定了缺氧诱导的外泌体PKM2被敏感的NSCLC细胞摄取，并传递顺铂耐药性。缺氧诱导的外泌体PKM2促进肺癌细胞糖酵解，产生NADPH、GSH等还原性代谢产物，可能中和顺铂诱导的活性氧的水平。此外，缺氧诱导的外泌体PKM2以PKM2-BCL2依赖的方式抑制肺癌细胞凋亡。此外，缺氧诱导的外泌体PKM2重编程了CAFs的代谢，为肿瘤微环境带来酸性微环境，促进NSCLC细胞增殖和顺铂耐药性。这项研究揭示了肺癌顺铂耐药的新机制，为肿瘤治疗提供了一种有前途的代谢干预方案，而外泌体PKM2可能可以作为NSCLC顺铂耐药的生物标志物和治疗靶点。上海交通大学医学院、上海健康医学院黄钢教授和杨浩博士为本研究的共同通讯作者。本研究受到了国家自然科学基金和上海市科委重点实验室建设项目的资助。参考文献：Wang D, Zhao C, Xu F, Zhang A, Jin M,Zhang K, Liu L, Hua Q, Zhao J, Liu J, Yang H, Huang G. Cisplatin-resistant NSCLC cells induced by hypoxia transmit resistance to sensitive cells through exosomal PKM2. Theranostics. 2021 Jan 1;11(6):2860-2875.
