KN035获优先审批，免疫单药治疗胆管癌是否可行？
近日，重组人源化PD-L1单域抗体恩沃利单抗注射液（研发代号：KN035）的新药上市申请（NDA）获中国国家药品监督管理局（NMPA）药品审评中心（CDE）纳入优先审评。
KN035由于其独特的设计，有望成为全球首个上市的通过皮下注射给药的PD1/PD-L1抗体。目前正在中国进行高微卫星不稳定性(MSI-H)/错配修复功能缺陷(dMMR)晚期实体瘤的II期关键临床试验和晚期胆道癌(BTC)的III期关键性临床试验，已于2020年1月18日获得美国FDA授予的晚期胆道癌的孤儿药资格。
可以看出，在靶向治疗后，针对胆道癌免疫治疗的研究也被提上日程，今天，我们就来看看，胆道癌免疫治疗领域都有哪些进展，又有哪些新药新研究正在进行中呢？
单药治疗疗效受限，还需进行深入研究
此前已有一些研究评估了ICIs作为单药治疗晚期BTC的作用，但单药检查点抑制剂在未选定的患者中显示了令人失望的结果。
1、帕博利珠单抗单药治疗未见成效
在KEYNOTE-028试验中，对之前接受过治疗的PD-L1阳性转移性实体恶性肿瘤患者接受了帕博利珠单抗单药治疗（10 mg/kg，每两周一次），入组了24个BTC患者。研究结果显示，中位随访5.7个月后，ORR为13%，中位OS和PFS分别为5.7个月和1.8个月。KEYNOTE-158篮子试验同样评估K药单药二线或后线治疗晚期实体瘤的疗效，入组了104例BTCs患者。在该患者群体中，ORR令人失望，仅为5.8%。可以看出，K药单药治疗晚期BTC患者的疗效并不乐观。
2、纳武利尤单抗单药治疗可观察到PFS获益
在一项多中心II期研究中，评估了纳武利尤单抗单药治疗难治性BTC患者的疗效，共入组54例晚期患者研究人员评估的ORR为22%，疾病控制率为50%。在意向治疗人群中，中位PFS为3.7个月，中位OS为14.2个月。亚组分析发现，在PD-L1高表达的患者中观察到具有统计学意义的PFS获益，但这一结果在OS分析中未得到证实。O药的疗效同样在日本30名BTC患者中进行了评估，但只有一名Lynch综合征患者有反应。所有患者的中位OS和中位PFS分别为5.2个月和1.4个月。
3、度伐利尤单抗单药治疗总生存达8.1个月
一项I期试验首次评估了PD-L1抑制剂度伐利尤单抗在晚期BTC患者中的作用，患者在12周时达到了16.7%的疾病控制率(DCR)，中位持续反应时间为9.7个月。然而，42例患者中只有2例(5%)出现部分缓解，中位总生存期为8.1个月。
4、新药M7824单药治疗疗效差强人意
其他ICIs单药已在高级BTC中进行了评估，包括Bintrafuspalfa(M7824)。最近发表的一项I期开放标签试验中，30例晚期BTC患者接受了M7824治疗。结果显示，ORR为20%，有27%的患者观察到持久缓解。
联合治疗成主流，疗效初显
在刚刚结束的ASCO GI会议上，针对胆道肿瘤的联合治疗也有多项研究公布数据，无论免疫是联合化疗/靶向或靶向联合化疗，都取得了不错的数据。
1、安罗替尼联合TBQ2450后线治疗晚期胆道癌初期研究数据出炉
抗血管生成药物与抗PD-1/L1单抗联合使用的临床研究基于其免疫调节作用。安罗替尼是一种有效的口服多靶点酪氨酸激酶抑制剂，具有抗血管生成特性和抗肿瘤的疗效。在小鼠模型中，安罗替尼联合TQB2450（抗PD-L1单抗）的组合显示出比任何一种单药治疗更强的肿瘤生长抑制。这项正在进行的1b期队列研究旨在评估该组合治疗晚期BTC的安全性和有效性，共入组25例患者(8例为肝内胆管癌；8例肝外胆管癌；9例胆囊癌），中位既往治疗线数为1。在剂量递增阶段，未观察到DLT（剂量限制毒性），并确定安罗替尼12mg作为扩展研究的推荐剂量。在24例可评估的患者中，3例完全缓解(CR)， 7例部分缓解(PR)，ORR为41.67%，DCR为75%。中位PFS为240天。16.7%的患者发生3/4级治疗相关不良反应。
可以看出，安罗替尼联合TBQ2450在既往接受过治疗的晚期BTC患者中具有可管理的安全性和令人鼓舞的抗肿瘤疗效。没有发现额外的不良反应。
2、信迪利单抗+安罗替尼二线治疗胆道癌新数据公布
吉西他滨联合顺铂(GP)已被确定为不可切除胆道癌(BTC)患者的标准一线治疗，然而，对于二线治疗，还没有批准的护理标准。在本研究中，我们探讨了信迪利单抗+安罗替尼作为一种新的二线方案治疗BTC的有效性和安全性。在本II期试验中，17例一线化疗后进展的晚期BCT患者，接受安罗替尼 (12mg, PO, D1-14, Q3W)联合信迪利单抗 (200mg, iv, D1, Q3W)治疗。中位随访时间为8.76个月，主要终点OS未达到，中位PFS为6.50个月。ORR为40%，DCR为86.67%。治疗相关不良事件(TRAEs)发生率为70.60%，最常见的1-2级AEs为高血压(70.60%)、腹泻(17.65%)、甲状腺功能减退(17.65%)。信迪利单抗+安罗替尼在一线化疗失败的晚期BTC患者中显示了显著的临床活性和可接受的毒性。
3、INCB001158联合化疗治疗晚期胆道癌的安全性和有效性
精氨酸酶是由髓系抑制细胞在肿瘤微环境中分泌的，是精氨酸介导的免疫应答的主要调节因子。INCB001158抑制精氨酸酶可增加精氨酸，从而逆转中性粒细胞和骨髓源性抑制细胞对T细胞的免疫抑制作用。这项开放标签的I/II期研究评估了INCB001158在晚期或转移性实体肿瘤患者中的安全性、耐受性和抗肿瘤活性。
I期剂量递增确定了INCB001158的推荐剂量为100 mg，每日两次。33例BTC II期患者接受了INCB001158 100mg BID +吉西他滨/顺铂治疗。88%的患者发生了与inb001158和/或化疗相关的不良事件(AEs)， 73%的患者发生了与INCB001158特异性相关的不良事件。30%的患者因INCB001158相关TEAEs中断治疗。治疗没有导致免疫相关或化疗相关毒性显著增加。ORR为24%，DCR为67%。中位DOR 为5.8个月,中位PFS为8.5个月。
初步数据表明，联合使用INCB001158 +吉西他滨/顺铂是可耐受的，并没有导致显著的毒性增加。ORR和PFS表明，一些BTC患者可能受益于这种联合治疗。
4、仑伐替尼联合帕博利珠单抗二线治疗晚期胆道癌安全有效
仑伐替尼+帕博利珠单抗（“可乐”组合）在肝癌一线治疗中显示出了不俗的疗效，对胆道癌二线治疗的研究也爆出了新数据。这是一项非随机、开放标签的II期研究，31例患者纳入BTC队列，接受仑伐替尼20 mg，每日一次，帕博利珠单抗200 mg，每3周一次，共35个周期。所有患者的ORR为10%，均为PR；DCR为68%；中位DOR为5.3个月；中位PFS为6.1个月；中位总生存期为8.6个月。治疗相关的不良反应发生在30例患者(97%)，其中15例(48%)为3级4级不良反应。
仑伐替尼+帕博利珠单抗在既往接受过一线治疗的晚期BTC患者中显示了令人鼓舞的疗效和可控的毒性。基于这些数据，BTC队列的登记人数已经扩大到100名患者，我们也期待后续的更新数据会更好！
5、Silmitasertib (CX-4945)联合GC方案一线治疗局部晚期或转移性胆管癌
Silmitasertib (CX-4945)是一种口服酪蛋白激酶2 (CK2)小分子抑制剂，临床前研究中，与吉西他滨+顺铂联合应用已表现出抗肿瘤活性以及较强的协同作用。S4-13-001是一项多中心、开放标签、Ib/II期研究，将Silmitasertib联合吉西他滨+顺铂用于局部晚期或转移性CCA患者。共有55例患者的疗效可评估：中位PFS 11.1个月；中位总生存期(OS) 17.4个月；总有效率(ORR) 为32.1%；疾病控制率(DCR)为79.3%。可以看出，Silmitasertib联合吉西他滨+顺铂对局部晚期或转移性CCA患者有良好的初步疗效。基于这些数据，研究人员计划进行一项随机的III期临床试验。
尽管ICIs作为单一疗法或与其他抗癌药物联合治疗已被确定为对几种恶性肿瘤的有效系统治疗，但关于BTC的免疫治疗的数据较少且存在争议。目前正在进行的几项I - III期临床试验可能会提供有关晚期BTC接受ICIs的更多信息，以便为患者提供新的、更有效的治疗选择。
参考资料：
1、2021 ASCO GI
2、Recent advances of immunotherapy for biliary tract cancer
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