降糖药物按照给药途径可分为注射用胰岛素、注射用 GLP-1 RA 和口服降糖药「OAD」。目前国内已上市的胰岛素有速效、短效、中效、长效和超长效 5 大类；注射用 GLP-1 RA 有日制剂和周制剂；OAD 共有 7 大类：分别是双胍类、磺脲类、格列奈类、α-糖苷酶抑制剂、噻唑烷二酮类 「TZDs」、DPP-4 抑制剂、SGLT-2 抑制剂。它们都有各自的优势与不足：胰岛素降糖效价高，但有发生低血糖的概率高、体重增加和皮下脂肪萎缩或增生等风险；口服降糖药具有服用便利、低血糖风险较小等优点，但降糖效价不如胰岛素，肝肾功能不全患者宜慎重选用。而在临床实践过程中，我们常常将口服降糖药和胰岛素联合使用，那么这一联用，究竟有哪些好处？该如何联用才好呢？临床上，我们经常可以看到，很多肥胖型患者单纯使用胰岛素后，降糖效果并不理想。其实，倘若患者肝肾功能正常，我们可以给他增加口服降糖药二甲双胍或噻唑烷二酮类药物，这样不仅可以减轻患者的胰岛素抵抗，而且可以减少胰岛素用量，避免医源性高胰岛素血症的发生，可谓一箭双雕。我们经常听到患者这样的抱怨：打了胰岛素后，这体重蹭蹭蹭的往上涨；其实，这题的答案可参考第一条，我们根据患者的情况，增加二甲双胍或阿卡波糖，可在一定程度上抵消因使用胰岛素所致的体重增加。口服降糖药降糖速度较为缓慢，和胰岛素联合使用，可以减少血糖波动，降低低血糖的发生率。临床上经常将四针胰岛素治疗的患者调整为基础胰岛素 + 口服降糖药治疗过渡，最后只需要口服降糖药即可控制好血糖，这样做可以减少注射次数，提高患者治疗的依从性。1、对于 10 周岁以上（儿童或青少年）糖尿病患者，目前国内只批准了二甲双胍可用，除此之外，对于未满 18 周岁的糖尿病患者，口服降糖药不能和胰岛素联合使用；4、严重感染、重度烧伤、外伤和重大手术等应激情况；5、患者发生酮症酸中毒、乳酸性酸中毒、非酮症高渗性昏迷等糖尿病急性并发症时等情况皆不能将口服降糖药和胰岛素联合使用。基础胰岛素主要是指基础人胰岛素 NPH 和基础胰岛素类似物甘精、地特、德谷胰岛素，其主要作用是控制基础血糖（包括空腹及餐前血糖）。为了弥补控制餐后血糖方面的不足，往往需要与控制餐后高血糖的口服降糖药联用，如「基础胰岛素 + α－糖苷酶抑制剂，基础胰岛素 + 胰岛素促泌剂『磺脲类或格列奈类，为了降低低血糖风险，2020 ADA 推荐使用格列美脲』」等，这样的组合可以使患者空腹及餐后血糖均得到满意的控制。对于 C 肽分泌充足、以胰岛素抵抗为主的患者，临床上还常常加用双胍类药物，如「基础胰岛素 + 噻唑烷二酮类（TZDs）+ 二甲双胍」、「基础胰岛素 + α－糖苷酶抑制剂 + 二甲双胍」等等。这些常见的联合降糖方案，不仅可使患者全天的血糖得到满意控制，而且还可以减轻患者的胰岛素抵抗、减少胰岛素用量，从而抵消胰岛素治疗所带来的体重增加。餐时胰岛素主要指短效胰岛素（如生物合成人胰岛素注射液，商品名为诺和灵 R）和速效胰岛素 (如门冬胰岛素注射液，商品名为诺和锐)，通常采取三餐前注射，因起效快，为避免患者发生低血糖，原则是「见到食物才注射」，主要用于控制当餐的餐后血糖。餐时胰岛素可以和二甲双胍、α－糖苷酶抑制剂、噻唑烷二酮类（TZDs）胰岛素增敏剂等口服降糖药物中的一种或两种联合使用，如：「三餐前注射短效胰岛素 + 二甲双胍」、「三餐前注射短效胰岛素 + α－糖苷酶抑制剂」或「三餐前注射短效胰岛素 + α－糖苷酶抑制剂+二甲双胍」等。这些联合降糖方案可以减轻患者的胰岛素抵抗、减少胰岛素用量，使空腹及餐后血糖均得到良好的控制。在使用每日三次注射餐时胰岛素时，为降低低血糖风险，原则上不同时合用磺脲类或格列奈类的胰岛素促泌剂。预混胰岛素 (如精蛋白生物合成人胰岛素注射液，商品名为诺和灵 30R) 是由餐时（短效）胰岛素和中效胰岛素按照一定的比例预先配置而成，可以同时补充基础和餐时胰岛素，通常采取每天两次 —— 早、晚餐前注射。这类降糖方案不足之处是，患者往往午餐后血糖控制欠佳，因此，常常需要在午餐前（或餐时）常规口服 α－糖苷酶抑制剂或格列奈类药物，在使用预混胰岛素时，一般不建议与磺脲类合用。基础 - 餐时胰岛素方案可以很好地模拟生理性胰岛素分泌，通过三餐前注射餐时胰岛素控制餐后血糖，睡前注射长效胰岛素类似物控制基础血糖，从而使患者全天血糖得到很好的控制。临床上，对于肥胖型患者，为了减少胰岛素用量、避免增重，我们常常在采用本方案时，联用二甲双胍或 α－糖苷酶抑制剂，与二甲双胍联用，可加强对空腹血糖的控制；与 α－糖苷酶抑制剂联用，可加强对餐后血糖的控制。对于合并肾功能不全的患者（eGFR 在 45 ~ 60 mL/(min*1.73㎡）或 UACR > 30 mg/g），则联用 SGLT-2 抑制剂。其实，无论采取何种联合治疗方案，生活方式干预是基础。首先需要综合评估患者的具体情况，包括年龄、病程、血糖 (HbA1C 、空腹血糖、餐后血糖)、体重、低血糖风险、肝肾功能、并发症、伴发疾病、经济能力、接受意愿等，制定个体化的血糖目标值，达标的前提是安全，然后再结合药品的具体特点选择不同的联合治疗方案。② 联合方案应使低血糖风险和严重程度最小化，不良反应无叠加；③ 如患者合并动脉粥样硬化性心血管疾病 (ASCVD)，应优先选择联合具有明确心血管获益证据的药物，以最大限度降低患者心血管事件和死亡风险；④ 对于超重或肥胖的 T2DM 患者，尽量选择联合减重或不增加体重的药物，以改善胰岛素抵抗和减少血糖控制的难度。糖尿病的防控策略已然从单纯以「控制血糖」为中心的管理模式转向以「改善心血管和死亡结局」为中心的管理模式，并且兼顾控制血糖之外的多重危险因素综合管理策略。针对不同的糖尿病人群特点，适时起始合理的 OAD 联合胰岛素治疗方案，提高患者安全达标率，有助于减少糖尿病相关的远期并发症。因此，选择联合治疗方案时，应结合患者自身的临床特点，综合考量药物的疗效、安全性、其他获益、治疗费用等因素，选择最适合患者的治疗方案，以使患者获益风险比达到最大化。参考文献：
1.2020 年美国糖尿病协会糖尿病医学诊疗标准解读.[J] 中国医学前沿杂志 2020 年第 12 卷第 1 期
2. 中国成人 2 型糖尿病口服降糖药联合治疗专家共识.[J] 中华内分泌代谢杂志 2019 年 3 月第 35 卷第 3 期
3. 中华医学会糖尿病学分会神经病变学组. 中华糖尿病杂志.2020,12(5):289-295.
4.Siegmund T,et al.Diabetes Obes Metab.2018 Mar;20(3):689-697.
5. 国家基层糖尿病防治管理手册（2019）
