阿尔茨海默症疗法研发领域一直迷雾重重，失败已是司空见惯，有众多疗法在临床II期、III期“折戟”。当Biogen的抗β淀粉样蛋白单抗aducanumab上市申请获得FDA优先审查资格的喜讯传来，也总算是为这一领域洒下一束阳光，这是目前唯一一款可能成功上市的β淀粉样蛋白抗体，FDA预计将于2021年3月7日做出审批决定。除了β淀粉样蛋白，tau是阿尔茨海默症药物研发的另一热门靶点。不过，该领域刚刚传来一个坏消息。9月23日，罗氏与AC Immune宣布合作开发的tau抗体semorinemab未达到主要疗效终点和两个次要疗效终点，临床II期试验宣告失败。这是一项针对前驱期和轻度阿尔茨海默症的为期73周的双盲、安慰剂对照研究，涉及97个研究地点的457例患者，semorinemab组和安慰剂组之间不良事件的发生率大致相同。这不是tau蛋白疗法研发的第一次失败：2019年下半年，Biogen开发的靶向N端tau的人源化单抗gosuranemab在进行性核上性麻痹（PSP）的临床II期试验中失败了，Biogen同时宣布停止开发用于这一疾病和其它tau蛋白变性疾病的gosuranemab；2016年，TauRx Pharmaceuticals的tau聚集抑制剂hydromethylthionine在临床III期试验中未显示出优于安慰剂的疗效。TauRx在2018年开始了新的II/III期试验，使用了较低的药物剂量，预计在2021或2022年获得相关数据；AbbVie的人源化tau单抗tilavonemab去年在进行性核上性麻痹（PSP）的II期临床试验中也失败了，但针对阿尔茨海默症的临床II期研究仍在继续。β淀粉样蛋白和tau蛋白是阿尔茨海默症疗法最热门的两个方向。患者在大脑中同时存在胞外β淀粉样斑块和胞内含tau的神经原纤维缠结。一个普遍的假说是，β淀粉样蛋白的变化会加速疾病进程并引发涉及tau病理学和神经变性的有害级联反应。除此以外，通常还假定β淀粉样蛋白和tau在没有特定相互作用的情况下独立发挥作用。关于tau蛋白假说和β淀粉样蛋白假说的争论从未停止。其中，清除或预防β淀粉样蛋白斑块是大多数研发机构热衷的方向。
药物不能达到其终点有很多的原因，比如候选药物不佳、试验设计不正确或者疗法机制存在错误等。虽然semorinemab宣告失败，但AC Immune仍有一些有潜力的tau蛋白靶点疗法正在开发中。除与罗氏合作外，它还与礼来、杨森制药建立了合作关系。其中，与杨森制药合作开发的抗磷酸化tau蛋白疫苗ACI-35.030正在临床II期研究中；first-in-class小分子tau抑制剂ACI-3024的作用机制为穿过细胞膜抑制胞内的tau聚集体，预计今年会从礼来获得临床I期数据。
除了AC Immune，还有很多其它公司在围绕tau蛋白进行药物研发，下表总结了部分进入临床开发阶段的项目：值得一提的是，罗氏正在与UCB合作研发另一款tau靶向药物——UCB0107。该分子目前正在进行性核上性麻痹中进行测试，被设计用于阻断或减少tau蛋白的聚集。罗氏还计划在阿尔茨海默症中进行这一药物的概念验证研究，如果成功，将继续开发。
参考资料：
1# Another One Down: AC Immune and Genentech's Tau Drug Fails Alzheimer's Trial（来源：BioSpace）
2# Busche, M.A., Hyman, B.T. Synergy between amyloid-β and tau in Alzheimer’s disease. Nature Neuroscience (2020)
