新版诊疗难治性狼疮肾炎单药多靶点与多药多靶点

*仅供医学专业人士阅读参考

面对善于乔装的“狼外婆”，探索更多潜在治疗方案才能更好地识破它、捕获它。

狼疮性肾炎（LN）是系统性红斑狼疮（SLE）引起的肾脏损害，是其最常见的并发症之一。LN临床表现复杂多样，个体差异较大，常乔装成其他疾病的特点，反复侵扰患者，不易鉴别。据统计，约50%的SLE患者具有肾脏损害的临床表现，如果任其迁延发展，病情的持续和复发可能会导致肾功能不全，引发终末期肾病（ESRD）。而与普通人群相比，LN或ESRD患者的死亡率增加了6-26倍[1]。如何有效阻止“狼”的袭击、保护肾脏是我们一直在探索的课题。

新版诊疗规范发布，

挑战与机遇并存

随着LN的研究愈发深入，其临床诊疗的优化得到了越来越多的关注和重视。近两年来，国外相应指南如欧洲抗风湿病联盟/欧洲肾脏协会–欧洲透析和肾脏移植协会（EULAR/ERA-EDTA）以及改善全球肾脏病预后组织（KDIGO）草案版都对LN管理建议进行了更新[2-3]。今年9月，中华医学会风湿病学分会在借鉴当前国内外经验和指南的基础上，发布了最新版《狼疮肾炎诊疗规范》，这对于临床中LN科学规范的诊疗以及治疗疗效的提高有着重大意义[1]。

图1：狼疮肾炎诊疗规范（2021年版）

此次诊疗规范强调了以下要点内容：

• LN治疗目标是减少尿蛋白、保护肾脏、阻止或延缓肾功能恶化和改善患者预后；

• 激素和羟氯喹仍是LN治疗的基础用药，而免疫抑制剂的使用应根据疾病病理类型、病理活动性并结合肾外病变来选择；

• 若常规治疗疗效不佳，可采用激素联合钙调神经磷酸酶抑制剂或多靶点方案。其中，多靶点方案可用于诱导治疗，亦可用于维持治疗；

• 目前LN维持治疗的趋势是尽可能使用更低剂量的激素。

尽管规范已对临床常见问题提出了详尽的建议，但应看到，LN治疗中还有许多未被满足的需求和挑战：相较于治疗缓解率的显著提高，LN复发率仍居高不下（33%-40%）；虽强调激素的低剂量使用，但LN总体治疗方案仍以激素为主，中国系统性红斑狼疮研究协作组（CSTAR）数据也显示，中国约90%SLE患者接受激素治疗，可能增加器官损害风险[4]；另外，对于难治性病例的转换治疗，可替代的方案并不多，治疗选择受限……

正所谓“危中有机，危可转机”——如何减少激素用量，有效提高治疗的肾脏反应并减少复发率，是我们在探索新的LN治疗方案中应思考的问题。规范中曾多次强调，在常规治疗疗效不佳时，可尝试采用多靶点方案。多靶点方案不仅有助于提高LN缓解率、保护肾脏组织，其安全性也较好，可能是未来攻克LN治疗难题的新途径。

团队作战，

多靶点方案或在LN中更具优势

多靶点方案包括多药多靶点、固定剂量联合药物和单药多靶点。目前LN治疗中所指的多靶点方案主要为多药多靶点，即通过使用多种不同机制的药物来治疗疾病。对于复杂病因的疾病，多靶点方案可作用于多个与疾病关联的靶点，通过同时调节疾病网络系统中多个环节，产生“团队协作”效应，提高疗效。由于LN机制的复杂性、病理改变的多样性，单一靶点的药物对疾病控制的疗效较为有限，应用多靶点方案治疗LN的呼声越来越大。

现阶段，LN治疗的多靶点方案包括激素联合多种免疫抑制剂，以激素联合吗替麦考酚酯（MMF）和他克莫司（TAC）的组合最为多见。

已有较多的研究报道显示出多靶点方案在LN治疗中的疗效优势[5]。以激素联合MMF和TAC的方案为例，南京总院鲍浩等人的单中心研究显示，该方案用于IV V型难治性LN治疗可取得较好的疗效，6个月时的疾病完全缓解率显著高于环磷酰胺（CTX）组（50% vs.5%，图2）[6-7]；多靶点诱导治疗增殖性和膜性LN的前瞻对照临床研究显示，该方案疗效显著优于传统静脉CTX冲击疗法，且患者耐受性良好[8]；后续的多中心临床研究同样显示，激素联合MMF和TAC治疗下，LN患者完全缓解率显著高于CTX组（45.6% vs.22.9%），再次证明了该疗法治疗V IV型LN的优越性[5]；24个月的长期随访研究表明，采用多靶点方案诱导并维持治疗IV V型LN，能获得较高缓解率且安全性好[9]。

图2：治疗6和9个月后，多靶点治疗和静脉CTX冲击治疗组的缓解率比较

（*与多靶点治疗组比较P＜0.05）

此外，其他多靶点方案如激素联合MMF和CTX，激素联合来氟米特（LEF）和硫唑嘌呤（AZA）、激素联合CTX和TAC等也都在临床研究中显示出良好疗效[5]。

基于以上诸多研究证据，2020年EULAR/ERA-EDTA更新的LN管理指南提出，对于难治性LN患者，推荐使用多靶点治疗[3]。

从多药多靶点到单药多靶点，

LN治疗是否能再上一台阶？

尽管多药多靶点的疗效已在研究和临床中得到了证实，但它是否是解决LN治疗的“最优解”？我们是否还能在此基础上向前一步？

实际上，多药多靶点中的叠加用药仍具有一定的弊端：复杂的给药方案以及药物相互作用引起的不良反应可能造成患者依从性差，安全风险增加[10]。而相较于多药多靶点，单药多靶点（即单一药物同时调节多个靶点）不仅能实现真正意义的多靶点活性，还有助于减少给药种类和剂量，避免联合用药中不同药物组分之间相互作用引起的不良反应。

艾拉莫德（IGU）是由我国自主研发的小分子改善病情抗风湿药（DMARD），具有多靶点免疫调节作用。IGU可调节T细胞亚群及相关炎症因子介导的细胞免疫平衡[11-12]；亦可调节影响B细胞终末分化，抑制免疫球蛋白的产生，有利于降低自身抗体滴度[13]；此外，研究还发现，IGU对于IL-17和NF-κB信号通路具有抑制作用[14-15]。这些机制途径在LN疾病进展中均发挥了一定作用，提示IGU可能是治疗LN的可行方案，那么，在研究IGU治疗LN的潜在疗效时，有何发现呢？

在临床前研究中，IGU表现出对狼疮小鼠免疫性肾炎的改善作用，可有效降低其蛋白尿量，减少免疫复合物沉积[16-17]；而鲍春德教授的最新临床研究则显示，14例难治性LN患者在接受IGU治疗24周后，肾脏治疗缓解率可达到92.3%（12/13），其中，38.5%（5/13）的患者甚至达到完全缓解，53.8%（7/13）达到部分缓解（图3）[18]。

图3：14例入组患者经IGU 24周诱导治疗后的随访结果

尽管以上初步研究结果均展现了IGU的良好疗效，但研究证据仍相对匮乏，为了更进一步地明晰其在LN治疗中存在的风险与获益，不少研究正在进行或筹备中，如一项旨在评估IGU作为LN诱导或维持治疗药物的可行性的多中心、随机、52周平行阳性药物对照研究（iGeLU研究）目前正在进行，研究比较IGU与CTX以及AZA对LN的疗效，主要终点为肾脏缓解率，研究设计见下图[19]。

图4：iGeLU研究设计

不断积累的研究数据将为IGU治疗LN患者提供临床依据，为难治性LN治疗带来新选择，让我们拭目以待。

总结：

LN治疗领域目前仍有许多未满足的需求，多样化的治疗方案是解决治疗困境的有效途径，助力个体化治疗的实现。多靶点方案是LN治疗目前的主要研究方向之一，也是未来可能的主流治疗趋势，具有多靶点、多机制的新型小分子DMARD在其中显示出巨大的发展潜力，有望为难治性LN患者带来新选择和新希望。

参考文献：

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