华南农业大学：肝脏外泌体来源的miR-130a-3p通过调节脂肪细胞来减弱葡萄糖耐量

肝脏与脂肪组织之间的相互作用对于维持营养代谢和能量稳态至关重要，但这二者之间的联系在此前并没有得到充分研究。来自华南农业大学动物科学学院习欠云、张永亮课题组的研究人员在Metabolism杂志上发表文章，阐明肝脏外泌体miR-130a-3p通过介导肝脏与脂肪组织之间的通信是机体能量稳态的关键参与者。

葡萄糖代谢和脂质代谢紊乱是2型糖尿病（T2DM）和肥胖的重要原因。尽管并非所有的糖尿病患者都有代谢异常，但60％-70％的患者至少表现出某些脂质的异常。这种血脂异常是糖尿病与心血管疾病之间的主要联系。人们已经认识到控制葡萄糖可以减轻血脂异常，但不能消除血脂异常。儿童时期的严重肥胖增加了青年和成年早期患T2DM的风险。早在1990年代初的研究发现，T2DM患者中有80％以上是肥胖者，但只有15％的肥胖者患有糖尿病。最近的数据表明，有87.5％的糖尿病成年人是肥胖患者，但同时有肥胖和糖尿病的人群仅占美国肥胖成年人总数的13.8％。

肥胖或糖尿病的主要机制与肝脏和脂肪组织的调节密切相关。肝脏是人体最大的内部器官，在新陈代谢、排毒、消化、合成和储存中起着至关重要的生理作用。脂肪组织不仅具有代谢能量或储存能量的能力，而且还参与葡萄糖的转运和脂质的形成。研究表明肝脏可以分泌FGF21和IGF1来调节其他器官的基本代谢，而脂肪组织分泌瘦素和其他脂肪因子来影响其他组织的基本功能。肝脏和脂肪组织之间通过激素和其他生物活性因子的相互影响对于维持全身代谢健康是必不可少的。但是，关于它们之间的直接相互作用的研究很少，其中外泌体可能参与肝脏与脂肪组织之间的相互作用。

外泌体是一种大小30-150nm的细胞外囊泡，包含特定的信号分子，包括各种蛋白质、mRNA、microRNA（miRNA）和其他非编码RNA。细胞通过外泌体将生物活性成分（包括核酸和蛋白质）传递到受体细胞的细胞质中，因此外泌体可作为细胞与细胞间通讯的信号载体。数据表明，肝细胞通过外泌体与其他肝细胞通讯（肝细胞与肝细胞间通讯），以促进损伤后肝脏的修复和再生。体外研究表明，丙型肝炎病毒感染的肝细胞的外泌体携带miR-19a，激活STAT3介导的TGF-β信号通路并随后激活肝星状细胞。但是，很少有研究讨论肝细胞外泌体对其他器官组织的影响。

作为外泌体携带的主要信号分子之一，miRNA在多种生物学过程中起着非常重要的作用。MiRNA是内源性的非编码20-24个核苷酸的RNA，广泛存在于所有多细胞生物中。成熟的miRNA通过与靶mRNA的3'非翻译区（3'-UTR）结合，从而在转录后水平调控靶基因的表达，进而导致mRNA降解或靶mRNA的翻译抑制。研究发现，在T2DM/肥胖症人类受试者中循环和脂肪细胞miRNA表达显著存在差异。该研究团队此前发现，miR-130a参与人体的脂肪合成。miR-130a在非肥胖2型糖尿病大鼠中高表达，并调节肝脏的胰岛素敏感性和脂肪变性。同时，肝脏和脂肪组织是脂肪酸合成的主要部位，并参与动物胰岛素信号传导的主要部分。然而，很少有研究关注miR-130a在肝外泌体和肥胖中的作用，特别是饮食诱导的肥胖小鼠中miR-130a介导的肝脏与脂肪组织之间的关联。

在本研究中，研究人员通过分析肝脏外泌体miR-130a-3p信号通路的调控，阐明其在脂肪组织代谢中的作用。研究人员采用miR-130a基因敲除（130KO）和过表达（130OE）的转基因小鼠，探索肝脏外泌体来源的miR-130a-3p在脂肪组织上的作用。用高脂饮食喂养后，130KO小鼠的体重明显高于WT小鼠。miR-130a-3p在130OE小鼠中的过表达， 130KO-EXO小鼠静脉内注射130OE-EXO与胰岛素抵抗的恢复呈正相关。此外，miR-130a-3p和130OE-EXO处理3T3-L1细胞后发现，脂质滴的生成减少，葡萄糖摄取增加。PHLPP2被确定为miR-130a-3p的直接靶标，肝外泌体miR-130a-3p可以通过抑制PHLPP2激活脂肪细胞中的AKT-AS160-GLUT4信号通路来改善糖耐量受损。

研究人员证实了肝细胞外泌体miR-130a调节脂肪组织中的能量代谢，该发现将增进我们对肝脏外泌体来源的miRNA对脂肪组织能量代谢调节的理解，为糖尿病的调节和治疗提供新的机制或药物靶标。

参考文献：Wu J, Dong T, Chen T, Sun J, Luo J, He J, Wei L, Zeng B, Zhang H, Li W, Liu J, Chen X, Su M, Ni Y, Jiang Q, Zhang Y, Xi Q. Hepatic exosome-derived miR-130a-3p attenuates glucose tolerance via suppressing PHLPP2 gene in adipocyte. Metabolism. 2019 Nov 9:154006.

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