口咽部鳞状细胞癌(OPC)的主要治疗包括I-II期的放疗和III-IV期的化疗+放疗，但相当大比例的患者会发生放疗诱导的毒性反应。晚期毒性反应大部分是不可逆的，甚至是进行性的，尤其是口腔干燥和吞咽困难会影响患者健康相关的生活质量(HRQoL)。由于放疗引起毒性反应的风险高度依赖于正常组织的照射剂量，因此通过应用质子治疗降低唾液腺和吞咽所涉及的解剖结构的照射剂量，可以预防放疗诱导的口腔干燥和吞咽困难，改善与健康相关的生活质量。
日前，来自荷兰格罗宁根大学医学中心放射肿瘤学系的研究人员回顾了质子治疗物理学特性和剂量学优势、在降低口咽癌患者发生放疗诱导的毒性反应方面的临床意义，并描述了荷兰基于模型选择质子治疗患者的方法。原文发表于《British Journal of Radiology》杂志上。上期与大家分享了质子治疗口咽癌的物理学特性和剂量学优势，详情请见《质子治疗可降低口咽癌放疗毒性反应(一)：物理学特性和剂量学优势》。本期为大家带来目前与光子放疗相比，质子治疗口咽癌在降低放疗诱导毒性反应方面的临床证据。点击“阅读原文”或联系质子中国小编(微信号：ProtonCN)获取全文。
MD安德森癌症中心正在进行的试验(NCT01893307)比较了III-IV期口咽癌IMRT(光子调强放疗)与IMPT(质子调强治疗)同步化疗的结果，研究的主要终点是晚期3～5级毒性反应的发生率和严重程度。英国TORPEDdO试验将比较IMRT与IMPT同步化疗在双侧局部晚期OPC中的疗效，研究的主要终点是华盛顿大学物理毒性综合评分(The University of Washington physical toxicity composite score)和治疗12个月后的管饲依赖性或严重体重减轻。
虽然目前尚无质子治疗口咽癌临床益处方面的随机临床试验(RCT)的数据，但已有回顾性和前瞻性队列研究显示质子治疗可以降低放疗诱导的毒性反应。美国斯隆·凯特琳纪念癌症中心(Memorial Sloan Kettering Cancer Center)的研究纳入41例因唾液腺癌或皮肤鳞状细胞癌转移至唾液腺的患者，在术后接受质子治疗，结果显示与IMRT相比，质子治疗可以更好地保护正常组织，并显著减少放疗诱导的急性毒性反应：≥2级急性消化不良(5.6% vs 65.2%)，≥2级粘膜炎(16.7% vs 52.2%)，≥2级恶心(11.1% vs 56.5%)，≥1级疲劳率(38.9% vs 91.3%)。疲劳率下降可能与脑干照射剂量降低有关。MD安德森癌症中心针对头颈部肿瘤患者的研究表明，脑干最大照射剂量的升高与放疗期间和放疗后1个月内出现急性疲劳反应的增加有关。在1年局部控制率、无远处转移率和总生存期方面，IMPT和IMRT没有差异。需要更长时间的随访和更多的患者来确定质子治疗的低照射剂量是否可以转化为较低的晚期毒性反应发生率，并评估肿瘤局部控制的长期效果。虽然此研究不包括OPC患者，但结果是相关的，因为早期OPC患者也经常接受单侧照射，两者的光束设置是相似的。
美国斯隆·凯特琳纪念癌症中心的研究：IMRT(A)和质子治疗(B)治疗计划的代表性图像。与IMRT计划相比，质子治疗的剂量下降更为陡峭。 计划靶区(PTV)为粉红色，图中显示等剂量线。 (图片来自参考文献2)
MD安德森癌症中心进行了一项前瞻性队列研究，35例OPC患者接受IMPT同步化疗，46例OPC患者接受IMRT同步化疗。在IMPT组中，HPV阴性的患者为 5.7%，阳性的为74.3%，未知的为20.0%，而在IMRT组中，HPV阴性的患者为4.4%，阳性的为13.0%，未知的为82.6%。对接受IMRT的患者，在治疗结束前和治疗结束后的多个时间点，使用MDASI对患者的头颈部症状(包括味觉、口干、吞咽/咀嚼、疲劳、疼痛、食欲、粘液、睡眠、嗜睡和困扰)进行评分。治疗期间，IMPT组患者胃造口术的比例显著低于IMRT组(20% vs 48%)，亚急性味觉失常和亚急性、慢性食欲不振的发生率也显著低于IMRT组。MD安德森癌症中心Blanchard等人的研究中，50例OPC患者接受IMPT，100例OPC患者接受IMRT。结果显示两组患者的局部控制率、总体生存率和无进展生存率相似，在≥3级皮炎或粘膜炎方面也无明显差异。但是，IMPT组在放疗后3个月，≥3级体重减轻和管饲依赖性显著低于IMRT组，比值为0.44(18.0% vs 34.0%)，放疗后1年的比值为0.23(8.0% vs 24.7%)；≥2级口腔干燥发生率也显著低于IMRT组，比值为0.38(42.0% vs 61.2%)。上述结果表明，与IMRT相比，IMPT可显著减少放疗患者口腔干燥、管饲依赖性和严重体重减轻的发生率，且无损患者生存。
IMPT组与IMRT组患者的无进展生存率。(图片来自参考文献3)宾夕法尼亚大学的研究纳入64例I-IVA期OPC患者，31例患者术后接受笔形束扫描(PBS)质子治疗，33例患者术后接受容积弧形调强放疗(VMAT)。在影响唾液分泌的多个正常结构的照射剂量方面，质子治疗组影明显低于VMAT组，质子治疗照射剂量的降低也转化为临床益处。质子治疗组的患者在放疗后3～12个月内，口腔干燥情况明显优于VMAT组，且在放疗后6个月和12个月，在临床和统计学上均存在显著差异。此外，质子治疗组的患者在放疗后3个月和6个月的牙齿问题更少，在放疗6～12个月后的身体状况更好，而VMAT组的患者在放疗12个月后，会发生头颈部区域疼痛。MD安德森癌症中心的Zhang等人进行的回顾性分析，比较了接受IMRT(n=534)或IMPT(n=50)治疗的OPC患者下颌骨的照射剂量和下颌骨放射性坏死的发生率。IMPT组的最小和平均下颌照射剂量明显更低。V45-V70与骨放射性坏死的发生显著相关，IMPT组的V5-V70显著低于IMRT组，因此IMPT组的下颌骨放射性坏死的发生更低：2.0% vs 7.7%。
患者IMRT和IMPT计划的剂量-体积直方图(DVH)；每个误差线均使用平均值的95％置信区间构建。(图片来自参考文献4)
MD安德森癌症中心Langendijk等人的研究结果表明，质子治疗在保证疗效的同时，可使多个危及器官接受较低的照射剂量，从而降低急性毒性反应的发生率(放疗3个月内)，包括粘膜炎、管饲、口腔干燥和味觉失常；此外，还可以通过减少疲劳和恶心来改善患者总体健康状况。质子治疗可降低放疗后1年内管饲和严重体重减轻的发生率，并可能降低下颌骨放射性坏死的发生风险。上述结果需在前瞻性研究(RCT或基于模型的临床评估研究)中得到进一步验证。此外，需要更长时间的随访来确定质子治疗在诸如口腔干燥和吞咽困难等晚期毒性反应方面的益处。
小编接下来将为大家带来荷兰基于模型的患者选择与临床评估。更多精彩，敬请期待。（质子中国 编译报道）1. Meijer TW.H, Scandurra D, Langendijk JA. Reduced radiation-induced toxicity by using proton therapy for the treatment of oropharyngeal cancer. Br J Radiol 2020; 93: 20190955. doi:10.1259/bjr.20190955.2. Romesser PB, Cahlon O, Scher E, Zhou Y, Berry SL, Rybkin A, et al. Proton beam radiation therapy results in signi cantly reduced toxicity compared with intensity- modulated radiation therapy for head and neck tumors that require ipsilateral radiation. Radiother Oncol 2016; 118: 286–92. doi:0.1016/j. radonc.2015.12.008.3. Blanchard P, Garden AS, Gunn GB, Rosenthal DI, Morrison WH, Hernadez M, et al. Intensity-modulated proton beam therapy (IMPT) versus intesity-modulated photon therapy (IMRT) for patients with oropharynx cancer-A case matched analysis. Radiother Oncol 2016; 120: 48–55. doi:10.1016/j.radonc.2016.05. 022.4. Zhang W, Zhang X, Yang P, Blanchard P, Garden AS, Gunn B, et al. Intensity- Modulated proton therapy and osteoradionecrosis in oropharyngeal cancer.Radiother Oncol 2017; 123: 401–5. doi:10.1016/j.radonc.2017.05.006.
相关链接：
