时间线：57年后，终迎来AML首个多激酶抑制剂
图1：FDA批准用于癌症的酪氨酸激酶抑制剂（TKI）
图2：药物结构和激酶活性（左：伊马替尼；右：Midostaurin）
Midostaurin的商品名为Rydapt，被批准用于新诊断的FLT3突变型急性髓性白血病（AML）（联合诱导化疗疗法）。它是一种小分子的酪氨酸激酶抑制剂（TKI）。该药的分子靶点包括fms样酪氨酸激酶（FLT3）和其他激酶（包括PDGF受体、cdk1、PKC、src、c-kit和VEGF受体）。在AML中，该药主要靶向表达野生型和突变型FLT3造血细胞前体。其对靶标的效应为竞争性抑制ATP。
激活FLT3突变发生在约30%的AML病例中，并与复发和不良预后有关。Midostaurin是自2000年以来第一个批准用于AML的药物，也是第一个批准用于FLT3突变亚型的多激酶抑制剂。
Rydapt在AML患者中的常见副作用包括白细胞水平低伴发热（发热性中性粒细胞减少）、恶心、粘膜炎、呕吐、头痛、出血导致的皮肤斑点（瘀点）、肌肉骨骼痛、鼻出血、医疗器械相关感染、高血糖及上呼吸道感染。Rydapt不应用于对Rydapt中的Midostaurin或其他成分过敏的患者。孕期和哺乳期妇女不应服用Rydapt。出现肺损伤的体征和症状（肺毒性）的患者应停用Rydapt。
图3：时间线
1960年：研究者确认了慢性髓性白血病（CML）中的费城染色体；
1973年：研究发现，费城染色体由第9号染色体和第22号染色体之间的易位形成；
1986年：研究发现，费城染色体含有BCR/ABL1融合基因，其表达一种持续激活的酪氨酸激酶；
1990年：研究发现，BCR-ABL1融合基因可在CML鼠科动物模型中诱导CML；
1995年：研究发现，酪氨酸激酶抑制剂伊马替尼特异性地杀伤CML细胞；
2001年：FDA批准伊马替尼用于CML；
2002年：在体外实验中，Midostaurin阻断FLT3激酶活性；
2017年：FDA批准Midostaurin用于急性髓性白血病（AML）
参考文献：Cell 2017;171:981
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