清除衰老细胞， 防止骨关节炎

衰老细胞（Senescent cells，SNCs）会随着年龄增长而在很多组织中积聚，并引起多个与衰老相关的疾病。现在，Elisseeff及其同事已经证明，应用一种抗凋亡蛋白——鼠双小蛋白2（mouse double minute 2，MDM2）的特殊抑制剂（UBX0101）能够预防并甚至逆转骨关节炎的进展，骨关节炎是一种与衰老相关的慢性疾病，会引起80%的65岁以上人群出现关节疼痛。

由于在接受关节置换手术的患者的软骨组织中发现了衰老的软骨细胞，这种类型的创伤是骨关节炎发病的一个风险因素，研究者想要知道SNCs是否会引起骨关节炎发病。为了检验这个假设，他们分析了年轻p16-3MR小鼠在前交叉韧带切断术（anterior cruciate ligament transection，ACLT）后存在的SNCs，这些SNCs表达INK4A（被称为p16，一种常用的标记SNCs的生物标志物），后者能通过荧光追踪。

ACLT能增加关节区和滑膜中的SNCs，并且与假手术对照小鼠相比，组织学和疼痛评估确认这些小鼠发生了骨关节炎。与年轻小鼠相比，老年小鼠在ACLT手术后会出现更重度的骨关节炎，提示在骨关节炎的发病机制中，老龄和创伤具有协同影响。

接着，Elisseeff及其同事检测了应用UBX0101选择性去除SNCs是否能减少或逆转骨关节炎进展和减轻疼痛。在ACLT后14天将UBX0101注射入关节腔内，可选择性地杀伤SNCs，抑制关节软骨侵蚀，拯救正常组织的蛋白聚糖染色，并减少因ACLT损伤引起的疼痛以及骨关节炎炎症标志物的表达，比如：基质金属蛋白酶13（matrix metalloproteinase，MMP13）和白介素-1β（interleukin-1β，IL1β）。此外，注射UBX0101还能产生一个促软骨形成的环境，从而让年轻小鼠产生新的软骨，但这种效应在老年的对照组并未见到。

最后，研究者评估了在人体关节软骨样本（移植自已接受过全膝关节置换术的骨关节炎患者）中的SNCs与UBX0101治疗的临床相关性。UBX0101能清除20%的衰老相关的β-半乳糖苷酶阳性的SNCs，而清除的非SNCs不到5%。此外，UBX0101治疗能增加非衰老的软骨细胞的增殖比例，最高达15%。人体的骨关节炎软骨细胞暴露于UBX0101达2天，显示出衰老和骨关节炎相关基因的表达下降，比如：CDKN2A、MMP13和IL1β，并且COL2A1、蛋白聚糖和硫酸糖胺聚糖（sulfated glycosaminoglycans，sGAGs）的水平升高，而这些指标意味着新的软骨生成。

这些发现支持，清除SNCs是一种可以治疗创伤和衰老相关退行性关节病变的有前景的治疗方法。

参考文献：Nature Medicine 2017;23:775-781