乙酰胆碱研究史

1867年，乙酰胆碱首次合成成功，但人们并不清楚生物体内天然含有该物质。
1904年英国剑桥大学。 年轻的生理学工作者托马斯·埃利奥特（Thomas Renton Elliott）在研究动物 的膀胱和尿道神经支配时，曾在英国生理学杂志上发表了一篇初步报告，他指 出，刺激交感神经后的反应与注射肾上腺素的作用是相似的，从而提出一个设想：肾上腺素可能 是交感神经末梢释放的化学刺激物。这是一个极为重要的发现，也是有史以来关于神经递质 存在的最早暗示。但遗憾的是：他没有重视这个设想，他的导师 生理学家约 翰·兰 格 利也不鼓励他的推想，因而研究没有继续深入下去，埃利奥特后来成为了伦敦大学学院的一名内科教授。
同年，德国留学生 奥托·洛伊前往英国斯塔林实验室进修，在这里，他结识了自己的终生好友——英国生物学家亨利·哈雷·戴尔（Henry Hallett Dale，1875-1968），在进修期间他对埃利奥特的发现有所感悟，1914年开始的一战耽搁了研究，直到1920年的一个夜晚，奥托洛伊奇迹般地在梦中获得了“双蛙心”实验设计，基本方法是他平常用过的。用两颗离体灌流蛙心，第一个带有 神经，第二个没有。刺激第一心脏的迷走神经几分钟后，心跳减慢；随即将浸泡第一蛙心的任氏液，转 移到第二个未被刺激的心脏内，后者的跳动也慢了下来，如同刺激了它的迷走神经一样。这个结果无疑证明，神经并不直接影响心脏，而是其末梢释放出一种特殊化学物质导致的。洛伊把这个物质称为“迷走物质”。 同年即指出，它可能是胆碱或与胆碱有关的物质。他发现 非常低浓度的乙酰胆碱可极大地抑制心跳； 向心脏内 加入可抑制酯酶活性的毒扁豆碱，可明显加强外源乙 酰胆碱对心脏的抑制效应。这一结果提示心脏可能有内源性的水解酯酶，后来称之为胆碱酯酶。于是他推测：迷走神经素应该是一种胆碱， 能被酯酶快速水解，但并不能确认是乙酰胆碱，因为 当时还不知道动物体内含有天然的乙酰胆碱。他又发现，即使高浓度的胆碱，对心脏也只有比较弱的作 用，对刺激迷走神经后的任氏液进行分析，其中的胆碱浓度也很低。在洛伊发表了一系列论文后，终于在1926年用各种方法证实，迷走物质与乙酰胆碱的性质是相似的。经过多年的摸索，他认 为，乙酰胆碱之所以不能被 分离，可能就是因为其“寿命短”，一旦分泌很快就被酯 酶分解。1929年，这项工作终于有了突破，这个突破来自他在英国的朋友 戴尔。
亨 利·哈雷·戴尔1904年接受了一个为制药厂工作的机会。也 正是这次机会，戴尔及其实验室科研人员充分地接 触和认识了麦角碱(寄生于大麦及其他谷类穗中的麦 角菌菌核所含多种生物碱的总称)，并先后分离出了 麦角毒碱(早期的肾上腺素受体阻滞剂)、组胺（岸）、酪（lào）胺和 乙酰胆碱等物质。乙酰胆碱是在分离麦角碱时作为一种罕见的 污染物被发现的。随后，研究人员集中探究了乙酰胆 碱的生物学效应。经过深入研究发现，这一物质具有 两种相反的生物学效应：一种称为“毒蕈（讯）碱”样效应。戴尔开始对神经末梢能不能释放传导物质这个问题感兴趣了。他通过实验证实了植物中传导神经冲动的就是乙酰胆碱，但是动物体内是否也有乙酰胆碱呢？为此，他进行了卓有成效的研究，并取得了一系列成果：
1929年， 戴尔和化 学家杜达利（Dudlen）发现在马和牛的脾（皮）脏内有着很高浓度的 乙酰胆碱，说明它是动物体内天然的组成成分。1934年，戴尔与从德国逃难来的菲尔德伯格（Feldberg ）首次对用毒扁豆碱处理的水蛭肌肉标本进行实 验，刺激支配胃的迷走神经，在静脉血中检测到乙酰 胆碱。同样，刺激内脏神经，乙酰胆碱出现在'肾上腺 髓质“。继而，他们刺激猫的坐骨神经，在其支配的腓（肥）肠肌 静脉血管中也收集到了乙酰胆碱；直接刺激肌肉可 获得同样的结果，剪断神经支配则不行，但注射 乙酰胆碱 可模拟刺激效应。这说明乙酰胆碱是由神经末梢 释放并传递给肌肉的。实验期间，戴尔及其同事还陆续 证明乙酰胆碱是自主神经节 神经元与神经元之间的信号传递分子，并引进“胆碱能”和“肾上腺素能”等概 念，证实了副交感神经兴奋是由它所释放的乙酰胆碱引发的。且所有副交感神经节后纤维都能释放乙酰胆碱，乙酰胆碱释放后，副交感神经支配的心肌、平滑肌、腺体就出现了相应的效应。（诸如：血管扩张、心率减慢、兴奋胃肠道平滑肌、泌尿道平滑肌蠕动增加、汗腺分泌增加、瞳孔收缩、支气管平滑肌收缩、骨骼肌收缩、颈动脉和主动脉化学感受器兴奋等。 ）
此后七年，戴尔等人陆续发现，所有交感、副交感神经的节前纤维，以及运动神经，其末梢释放的神经递质都是乙酰胆碱。这些神经也称为“胆碱能神经”。在我们身体内，支配骨骼肌的运动神经纤维、所有自主神经节前纤维、大多数副交感神经节后纤维、少数交感神经节后纤维，都属于胆碱能纤维。
凭借对神经递质的卓越研究，戴尔与洛伊，分享了1936年的诺贝尔生理学或医学奖。
1937年，布朗发现注 射乙酰胆碱予去神经的肌肉动脉，可引起肌肉快速收缩，并可在肌肉上 记录 到动作电位。
神经末梢释放的神经递质只有乙酰胆碱这一种吗？当然不！随后的岁月中，人们又陆续发现了去甲肾上腺素、5-羟（抢）色胺、γ-氨基丁酸、甘氨酸、谷氨酸等多种神经递质，从而极大地促进了生物化学，尤其是神经化学的发展。20世纪50年代以后，随着乙 酰胆碱受体的发现与克隆以及有关离子学说得到 科学实验的证实，化学突触传递的分子机制得到了完美的解释。
1938年，洛伊因是犹太血统，被纳粹逮（戴）捕，生命危在旦夕。戴尔，挺身而出，多方斡旋，奔走呼吁，最终将洛伊营救。戴尔在二战期间，为英国战时内阁科学咨询委员会工作。1932年，戴尔受封爵士，1944年，因其卓越的研究成果被授予荣誉勋章。
青霉素的发现者之一钱恩 在赴美研发青霉素之前，与时任英国皇家学会会长的戴尔商榷，是不是要为青霉素申请专利，戴尔说：青霉素的发现是全人类的福利，申请专利是不道德的。
洛伊按照纳粹的要求将自己获得的诺贝尔奖金转入其控制的银行后，才得以获准离开奥地利。他先在英国停留，后于1940年被美国纽约大学医学院聘为研究教授，直至1961年逝世。