心血管疾病合并糖代谢异常的降糖药物选用

糖代谢异常在心血管疾病指动脉粥样硬化性心血管病（ASCVD）者中很常见，且与预后不良相关，同时心力衰竭住院者中超过40%合并糖尿病，合并糖尿病的心力衰竭者因心力衰竭再住院、心血管死亡及全因死亡风险更高。ASCVD，包括冠心病（心肌梗死、冠状动脉血运重建术、经皮冠状动脉造影或冠状动脉增强CT造影证实的冠状动脉狭窄程度≥50%、缺血性心肌病），动脉粥样硬化性缺血性卒中（偏瘫症状或体征，且头颅CT证实缺血性病灶），及外周动脉疾病（影像学证实的外周动脉狭窄≥ 50%或进行过外周动脉血运重建术）及心力衰竭、心房颤动。糖代谢异常包括糖尿病和糖尿病前期，其中糖尿病前期指由正常糖代谢向糖尿病转化的过渡阶段，此阶段血糖升高，但尚未达到糖尿病诊断标准［也称糖调节受损（IGR）］，包括空腹血糖受损（IFG）和糖耐量异常（IGT）。研究发现，心血管疾病与糖代谢异常存在高度“共病”关系，且这种“共病”进一步增加了心血管风险。目前降糖药物主要包括9大类，即胰岛素、胰高糖素样肽1（GLP-1）受体激动剂、二甲双胍、磺脲类药物、格列奈类药物、α-糖苷酶抑制剂、噻唑烷二酮类药物、二肽基肽酶IV（DPP-4）抑制剂、钠-葡萄糖协同转运蛋白2（SGLT-2）抑制剂等。那么，心血管疾病合并糖代谢异常，降糖药物如何选用呢？分类药物注意事项双胍类药物二甲双胍①通过减少肝脏葡萄糖的输出和改善外周胰岛素抵抗而降低血糖，推荐二甲双胍作为T2DM者控制高血糖的一线用药和药物联合的基本用药。使用缓释剂型或肠溶剂型有可能减轻胃肠道反应，且缓释剂型服药次数减少。②重度感染、外伤及存在可造成组织缺氧疾病（如失代偿性心力衰竭、呼吸衰竭等）者禁用二甲双胍。二甲双胍会增加糖尿病者维生素 B12缺乏的风险，尤其是伴有贫血或周围神经病变者，需定期监测维生素B12水平。α-糖苷酶抑制剂阿卡波糖、伏格列波糖、米格列醇①通过抑制小肠α-糖苷酶活性，延缓碳水化合物的分解、吸收，而降低餐后血糖，适于高碳水化合物饮食结构和餐后血糖升高的糖尿病者。②常见不良反应包括腹胀、腹泻、排气增多等胃肠道反应。若出现低血糖应使用葡萄糖纠正，食用淀粉等碳水化合物升糖效果差。磺脲类药物格列本脲、格列齐特、格列吡嗪、格列喹酮、格列美脲等①胰岛素促泌剂，通过刺激胰岛β细胞分泌胰岛素，增加体内的胰岛素水平而降低血糖。降糖疗效明确，但易致低血糖及体重增加，长效制剂上述不良反应更常见。②若服药剂量与饮食量不匹配，会引发低血糖甚至严重低血糖昏迷。格列奈类药物瑞格列奈、那格列奈等①通过刺激胰岛素的早时相分泌而降低餐后血糖，也有一定的降空腹血糖作用，降糖效果与磺脲类药物相近，体重增加的风险相似，而低血糖风险较低。②常见不良反应是低血糖和体重增加。噻唑烷二酮类药物罗格列酮、吡格列酮①胰岛素增敏剂，通过增加骨骼肌、肝脏及脂肪组织对胰岛素的敏感性而发挥降糖作用，研究显示其有心血管保护作用。②致体重增加、水肿、骨折和心力衰竭的风险增加，有充血性心力衰竭、骨质疏松、跌倒或骨折风险者谨慎使用。胰岛素餐时胰岛素及类似物、基础胰岛素及类似物、预混胰岛素及类似物可引起低血糖和体重增加。DPP-4抑制剂西格列汀、维格列汀、沙格列汀、阿格列汀、利格列汀等①通过抑制DPP-4酶活性提高内源性GLP-1的水平，以葡萄糖浓度依赖性方式促进内源性胰岛素分泌，抑制胰高糖素分泌，而降低血糖，其降糖疗效略弱于GLP-1受体激动剂。②沙格列汀可增加心力衰竭住院的风险。若怀疑出现胰腺炎，应停用DPP-4抑制剂。GLP-1受体激动剂艾塞那肽、利拉鲁肽、利司那肽、度拉糖肽、贝那鲁肽、洛塞那肽等①通过与GLP-1受体结合发挥作用，以葡萄糖浓度依赖的方式促进胰岛素分泌和抑制胰高糖素分泌降低血糖，并延缓胃排空，抑制食欲中枢、减少进食量，兼具降低体重、血压和血脂的作用，更适于胰岛素抵抗、腹型肥胖的糖尿病者。②主要不良反应为恶心、呕吐、腹泻等胃肠道反应，且有延缓胃排空的作用，比较瘦弱的老年者不适用，存在胃肠功能异常者不宜选用。SGLT-2抑制剂达格列净、恩格列净、卡格列净等①通过抑制近端肾小管SGLT-2 的活性增加尿葡萄糖排泄而降糖，其降糖疗效近似于二甲双胍，还有减重，特别是减少内脏脂肪的作用，同时增加水钠和尿酸的排出，减轻体重和降低血压。②常见不良反应为泌尿生殖系统感染、血容量减少等，罕见酮症酸中毒。初用药时注意避免直立性低血压和脱水。研究显示，二甲双胍可降低心血管事件发生风险，可能带来心血管获益。磺脲类药物、格列奈类药物、α-糖苷酶抑制剂及胰岛素的心血管结局为中性。噻唑烷二酮类药物可增加心力衰竭的风险。目前证据显示，DPP-4抑制剂对心血管风险的影响整体呈中性（仅沙格列汀增加因心力衰竭住院风险）。GLP-1受体激动剂能减少心血管死亡和动脉粥样硬化相关的事件。SGLT-2抑制剂可降低心血管死亡及心力衰竭相关风险。有研究显示，二甲双胍和阿卡波糖治疗糖尿病前期者可阻止25%~30%者进展为糖尿病，且有心血管获益。阿卡波糖有研究显示在糖尿病前期者应用获益（延缓糖尿病进程），阿卡波糖为国内唯一说明书中标明有糖尿病前期服用适应证的降糖药物。若血糖仍控制不佳（餐后2h血糖>7.8mmol/L），或病情进展，且年轻、有条件者可考虑使用药物，推荐使用二甲双胍1500mg/d，若需减重，剂量调整为2000～2550mg/d。如二甲双胍不耐受，可选择阿卡波糖150～300mg/d，若需减重，平均剂量应为300mg/d。如二者均不能耐受，可使用噻唑烷二酮类药物（如罗格列酮4～8mg/d、吡格列酮15～45mg/d），注意可引起体重增加。分类药物低血糖风险心血管结局二甲双胍无可能获益α-糖苷酶抑制剂阿卡波糖、伏格列波糖、米格列醇无中性磺脲类药物格列本脲、格列齐特、格列吡嗪、格列喹酮、格列美脲高中性，格列吡嗪、格列美脲可能增加风险格列奈类药物瑞格列奈、那格列奈低中性噻唑烷二酮类药物罗格列酮、吡格列酮无中性，增加心力衰竭风险胰岛素高中性DPP-抑制剂西格列汀、利格列汀等无中性，仅沙格列汀增加心力衰竭住院风险GLP-1受体激动剂利拉鲁肽、司美格鲁肽、度拉糖肽等无可减少心血管死亡和动脉粥样硬化相关的事件SGLT-2抑制剂恩格列净、卡格列净等无可降低心血管死亡及心力衰竭相关风险降糖药物对ASCVD、HF及CKD 的影响[5-6]药物ASCVDHF（心力衰竭）CKD注射类药物胰岛素中性中性中性GLP-1受体激动剂显著获益中性获益e口服类药物二甲双胍获益a中性b中性磺脲类药物中性中性中性格列奈类药物中性中性中性α-糖苷酶抑制剂中性中性中性噻唑烷二酮类药物获益c增加风险中性DPP-4抑制剂中性中性d中性SGLT2抑制剂显著获益显著获益显著获益注：①二甲双胍、磺脲类药物、格列奈类药物、α-糖苷酶抑制剂、噻唑烷二酮类药物、胰岛素（除德谷胰岛素外）等因上市较早，未被要求进行心血管结局试验（CVOT）。若无明确的获益或增加风险的新证据，暂时默认为中性。②a：目前无CVOT 研究数据，但英国糖尿病前瞻性研究（UKPDS）、多项观察性研究及荟萃分析均显示有获益；b：对HF发生风险的影响是中性的，但可能降低HF者死亡风险；c：仅限于吡格列酮，且为二级终点的数据；d：沙格列汀可能增加HF住院风险，维格列汀缺乏CVOT 数据；e：目前仅有二级终点或探索性终点的数据。《心血管病合并糖代谢异常患者心血管风险综合管理中国专家共识》（2021年）推荐药物ASCVD合并糖尿病者心力衰竭合并糖尿病者二甲双胍优先使用：推荐二甲双胍作为ASCVD合并T2DM者的一线降糖药物。可以使用：eGFR稳定且> 45ml/（min·1.73m2）者应考虑使用二甲双胍。可以使用：对eGFR>45ml/（min·1.73m2）的稳定性心力衰竭者，可考虑使用。α-葡萄糖苷酶抑制剂可以使用：对ASCVD结局的影响为中性，低血糖风险低。可以使用：对心血管结局的影响为中性，低血糖风险较低。磺脲类/格列奈类药物谨慎使用：磺脲类药物低血糖风险高，格列奈类药物低血糖风险低于磺脲类药物，应注意低血糖相关的心血管风险。谨慎使用：磺脲类药物低血糖风险高，尤其是严重肾功能不全（eGFR<30ml/（min·1.73m2）合并心力衰竭的T2DM者，不推荐使用；格列奈类药物低血糖风险低于磺脲类药物，可考虑使用。噻唑烷二酮类药物心力衰竭风险不高的ASCVD者可使用，优先选择吡格列酮。不推荐使用可能增加心肌梗死风险的罗格列酮。可能增加心力衰竭住院风险，不宜用于心力衰竭或心力衰竭高风险者。胰岛素可以使用：合并糖尿病的ACS者、严重血糖升高（随机血糖>10mmol/L）时可考虑以胰岛素为基础的血糖控制，并根据合并症调整目标。可以使用：血糖无法用其他安全手段控制或晚期HFrEF（射血分数降低的心力衰竭）者可考虑使用。DPP-4抑制剂可以使用：对ASCVD结局的影响呈中性，低血糖风险低。可以使用：西格列汀和利格列汀对心力衰竭住院风险的影响为中性，低血糖风险很低，可考虑使用。不推荐使用可能增加心力衰竭住院风险的沙格列汀。GLP-1受体激动剂优先使用：对有ASCVD或ASCVD高危的T2DM者，推荐优先使用利拉鲁肽、司美格鲁肽或度拉糖肽，以降低心血管事件风险；合并eGFR>30ml/（min·1.73m2）或尿蛋白的T2DM者可考虑使用，优先使用有心血管获益证据的药物。可以使用：对心力衰竭住院风险影响为中性，可考虑使用。GLP-1受体激动剂可使心率加快，且对HFrEF者心血管事件风险可能有潜在影响。SGLT-2抑制剂优先使用：ASCVD或ASCVD高危的T2DM者，推荐优先使用恩格列净、卡格列净作为降糖药物；肾功能不全（eGFR低限依据具体的药物说明书）或尿蛋白合并心血管病的T2DM患者，推荐优先使用恩格列净、卡格列净或达格列净作为降糖药物。可以使用：2年内有急性心肌梗死病史者，可考虑使用达格列净降低心血管事件风险。下肢动脉闭塞者，不建议使用卡格列净。优先使用：对eGFR>45ml/（min·1.73m2）合并心力衰竭的T2DM者推荐使用，可降低心力衰竭住院风险，无论是否已使用二甲双胍，均推荐将SGLT-2抑制剂列入降糖方案中。参考文献：1.心血管病合并糖代谢异常患者心血管风险综合管理中国专家共识[J].中华心血管病杂志,2021,49(7):656-667.2.中国老年2型糖尿病诊疗措施专家共识（2018年版）[J].中华内科杂志,2018,57(9):626-634.3中国2型糖尿病防治指南（2020年版）[J].中华糖尿病杂志,2021,13(4):374-3754.改善心血管和肾脏结局的新型抗高血糖药物临床应用中国专家建议[J].中国循环杂志,2020,35(3):231-236.5.中国成人2 型糖尿病合并心肾疾病患者降糖药物临床应用专家共识[J].中华糖尿病杂志,2020,12(6):369-377.6.中国成人2 型糖尿病患者糖化血红蛋白控制目标及达标策略专家共识[J].中华糖尿病杂志,2020,12(1):1-10.7 .GLP-1受体激动剂临床应用专家指导意见[J].中国糖尿病杂志,2018,26(5):353-3598钠葡萄糖共转运蛋白2（SGLT2）抑制剂临床合理应用中国专家建议[J].中国糖尿病杂志,2016,24(10):865-868.