WHO2016年骨髓增殖性肿瘤解读1

文章摘要：此次世界卫生组织（WHO）修订依据如下：1最近在分子生物学取得了新的诊断和预后标志物，对这些疾病病理本质有了新认识；2形态学参数的标准化和特征化改进，有助于对疾病的鉴别诊断，特别是对BCR-ABL

此次世界卫生组织（WHO）修订依据如下：1最近在分子生物学取得了新的诊断和预后标志物，对这些疾病病理本质有了新认识；2形态学参数的标准化和特征化改进，有助于对疾病的鉴别诊断，特别是对BCR-ABL1阴性的骨髓增殖性肿瘤（MPNs），以及骨髓增生异常综合征/骨髓增殖性肿瘤（MDS/MPN）增加了诊断的可靠性和可重复性；3临床病理已证实WHO之前假设采用包括血液学，形态学，细胞遗传学和分子遗传学研究结果综合诊断方法是正确的。诊断标准涉及的其他克隆性分子生物学标志是指包括ASXL1,EZH2,TET2,IDH1/IDH2,SRSF2,SF3B1等髓系二代测序发现的基因突变。一、骨髓增殖性肿瘤（MPNs）MPNs包括慢性髓性白血病（CML）、真性红细胞增多症(PV)、原发性骨髓纤维化（PMF）、原发性血小板增多症（ET）、慢性嗜酸细胞白血病（CEL）、慢性中性粒细胞白血病（CNL）和肥大细胞增多症。1CMLCML诊断依然有赖于Ph染色体及BCR-ABL融合基因，骨髓穿刺必做，并行染色体检查，定期监测BCR-ABL融合基因负荷。主要更新在加速期的标准：与治疗无关的白细胞计数进行性升高（>10×109/L）；与治疗无关的血小板持续性减少（9/L）或增多（>1000×109/L）；与治疗无关的脾脏进行性肿大；外周血中嗜碱粒细胞≥20%；原始细胞在血和（或）骨髓有核细胞中占10%~19%；新增的染色体异常如“主要路径异常[+Ph，+8，i（17q），+19]”，复杂核型或3q26.2异常；治疗过程中Ph阳性克隆出现新的染色体异常。专门强调了累及主要路径的染色体异常重要意义。CML已经处在酪氨酸激酶抑制剂（TKI）时代，因此也暂时建议在TKI抵抗情况时考虑CML进入加速期：对第1个TKI血液学抵抗（或对第1个TKI未获得血液学缓解）；或任何血液学、细胞遗传学、分子生物学指标提示对两个序贯使用的TKI抵抗；在TKI治疗期间BCR-ABL1出现2个以上基因突变。2PV由于基因检测广泛开展，新标准降低了对血红蛋白、红细胞压积的要求（表1），男性Hb和HCT分别由185g/L、55.5%降至185g/L、55.5%，女性则由165g/L、49.5%降至160g/L、48.5%。甚至在显著红系增生且JAK2基因突变时，不必骨髓涂片检查就能诊断PV，但鉴于诊断时骨髓纤维化仅能通过骨髓病理发现（约占诊断PV时的20%），而这类患者将明显更快的进展至post-PVMF，故骨髓活检是必须的。表1 真性红细胞增多症(PV)WHO2016诊断标准确诊需要满足3项主要标准，或者前2项主要标准及1项次要标准主要标准1.Hb>165g/L（男性），Hb >160g/L（女性）或HCT > 49%（男性）,HCT > 48%（女性）或者红细胞容积在正常预测均值的基础上升高>25%。2.骨髓病理提示相对于年龄而言的高增生（全髓），包括显著的红系、粒系增生和多形性、大小不等的成熟的巨核细胞增殖。3.存在JAK2V617F突变或者JAK2外显子12的突变。次要标准1. 血清EPO水平低于正常参考值。主要标准2（骨髓病理）在以下情况不必要求：如果主要标准3和次要标准同时满足，且Hb>18.5g/dL（男性），Hb>16.5g/dL（女性）或HCT>55%（男性）,HCT>49.5%（女性）。3PMFWHO2016分型将PMF分为纤维化早前期（prePMF）和纤维化明显期（overtPMF）。而按MF研究和治疗国际工作组（IWG-MRT）达成的术语共识，推荐使用PMF、真性红细胞增多症后MF（Post-PVMF）和原发性血小板增多症（ET）后MF（Post-ETMF）。首先是要明确骨髓中纤维化分级（表2）。prePMF概念的提出（表3），实际上使得既往一些可能诊断为原发性血小板增多症（ET）的患者被明确为是PMF了。“真正”ET患者年龄调整后的骨髓增生程度无或轻微增高，髓系和红系造血无显著增生，巨核细胞胞质和细胞核同步增大，体积大至巨大，细胞核高度分叶（鹿角状），嗜银染色纤维化分级常为MF-0；prePMF患者年龄调整后的骨髓增生程度显著增高，髓系造血显著增生，红系造血减低，巨核细胞细胞核体积的增大超过胞质，体积小至巨大，成簇分布，细胞核低分叶呈云朵状，嗜银染色纤维化分级常为MF-0或MF-1。有血细胞减少的prePMF和overtPMF应与MDS合并MF鉴别：近50%的MDS患者骨髓中有轻~中度网状纤维增多（MF-0或MF-1），其中10%~15%的患者有明显纤维化（MF-2或MF-3），与PMF不同的是，MDS合并MF常为全血细胞减少，异形和破碎红细胞较少见，骨髓常明显三系发育异常，胶原纤维形成十分少见，而且常无肝脾肿大。表2  骨髓纤维化(MF)的半定量分级分级  描 述MF-0 分散的线型网硬蛋白、无交叉，相应于正常骨髓MF-1 疏松的网硬蛋白网、有许多交叉，特别是在血管周围区域MF-2 网硬蛋白弥漫、密度增加，有广泛交叉，偶见灶性胶原束与胶原伴行和/或骨硬化MF-3 网硬蛋白弥漫、致密增加，有广泛交叉，粗胶原束与胶原伴行，常伴骨硬化表3  prePMF WHO2016诊断依据标准确诊需要满足3项主要标准，及至少1项次要标准。主要标准1.有巨核细胞增生和异型巨核细胞，无显著的网状纤维增多（￡MF-1），巨核细胞改变必须伴有以粒细胞增生且常有红系造血减低为特征的按年龄调整后的骨髓增生程度增高；2.不能满足PV、慢性髓系白血病（Ph+）、MDS或其他髓系肿瘤的WHO诊断标准；3.有JAK2V617F、CALR、MPL基因突变。如果没有以上突变，需有其他克隆性增殖的证据，如有JAK2V617F、CALR、MPL基因突变。或不满足反应性骨髓网状纤维增生的最低标准。次要标准（以下检查需要重复1次）1.贫血非其他疾病伴发；2.白细胞计数>11x109/L；3.可触及的脾脏肿大；4.LDH增高。真性红细胞增多症后MF（Post-PVMF）和原发性血小板增多症（ET）后MF（Post-ETMF）见下表4、5。表4  Post-ETMF的诊断依据标准必要标准1. 之前按WHO标准确诊的PV。2. 骨髓纤维化2-3级（0~3级分类）或3~4级（0~4级分类）。附加标准（至少满足2条）1. 贫血或对因红细胞增多而采用单独放血疗法或细胞毒药物治疗需求的持续减少。2. 外周血可见幼红、幼粒细胞。3. 可触及的进行性脾脏肿大，大于基线（左肋缘）5cm以上或新出现的可触及的脾肿大。4. 以下3种症状中至少2种：体重6个月内下降10%以上、盗汗及不明原因发热（>37.5℃）。表5 Post-ETMF诊断标准主要标准1． 符合先前WHO关于ET诊断标准；2． 骨髓纤维化分级2~3级（0~3分级）或者3~4级（0~4分级）。附加标准（至少2条)1． 贫血或者血红蛋白下降≥20g/L；2． 外周血可见幼红、幼粒细胞；3． 可触及的进行性脾脏肿大，大于基线（左肋缘）5cm以上或新出现的可触及的脾肿大；4． LDH增高；5． 具有以下症状的两项：体重6个月内下降10%、盗汗、不明原因发热（>37.5℃）。